[发明专利]一种Tafamidis及其衍生物的合成方法

说明书

本发明提供了一种在高碘酸钠和高锰酸钾的作用下由6‑氨基间甲酚和醛类化合物制备Tafamidis及其衍生物的合成方法。在这一方法中，避免了酰化试剂二氯苯甲酰氯和酯化试剂(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的使用，解决了酰氯、重氮试剂以及强酸强碱添加剂等对环境危害的问题；反应步骤少、总产率较高；甲氧基、卤素、三氟甲基等等都可以被很好地耐受；反应结束后的碘酸盐和二氧化锰不溶于反应溶液，可以被很好地回收，极大地降低了反应体系所带来的污染，为Tafamidis及其衍生物的合成提供了一种更加经济环保的路径，具有巨大的应用价值。

【技术领域】

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种Tafamidis及其衍生物的合成方法。

【背景技术】

Tafamidis是FDA批准的第一种用于治疗由转甲状腺素介导的淀粉样变性病(ATTR-CM)引起的心肌病药物。该药物由辉瑞公司申请并于2019年在美国获准使用。据临床试验评估，该药物将患者的死亡风险降低了30％，还将药物服用者心血管相关疾病住院率降低了32％。相关的药效学表明，Tafamidis可以与甲状腺素转运蛋白(TTR)四聚体的甲状腺素结合位点结合并抑制其解离成单体，从而阻止TTR淀粉样蛋白生成级联反应。

关于Tafamidis代表性的合成方法是将4-氨基-3-羟基苯甲酸用二氯苯甲酰氯酰化，所得产物用对甲苯磺酸一水合物处理，生成的残余物用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷酯化，环化，最后水解产生Tafamidis。这一过程反应步骤多，总收率较低，所需要的不易得的原料、强酸强碱及添加剂等使该方法的成本大大提高，对环境也造成了极大地压力。【参考文献：(a)Sancar,F.J.Am.Med.Assoc.2019,321,2274.321.(b)Müller,M.L.；Butler,J.；Heidecker,B.Eur.J.Heart Fail.2020,22,39.(c)Said,G.；Grippon,S.；Kirkpatrick,P.；Nature Publishing Group:Tafamidis.2012.(d)Corazza,A.；Verona,G.；Waudby,C.A.；Mangione,P.P.；Bingham,R.；Uings,I.；Canetti,D.；Nocerino,P.；Taylor,G.W.；Pepys,M.B.J.Med.Chem.2019,62,8274.(e)Zhang,Y.；Ji,M.Eur.J.Org.Chem.2019,2019,7506.(f)Kandula,M.2013.WO 2013168014.(g)Kandula,M.2015.US 20150126567.(h)Yuan,S.；Yu,B.；Liu,H.-M.Eur.J.Med.Chem.2020,112667.】

针对上述方法的不足，开发一种以简单原料和简单的反应条件合成Tafamidis及其衍生物的有效方法具有重要意义和巨大的应用价值。

【发明内容】

本发明的目的是开发一种以6-氨基间甲酚和醛类化合物为原料，在氧化剂高碘酸钠和高锰酸钾的作用下高转化率地合成Tafamidis及其衍生物的方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种Tafamidis及其衍生物的合成方法，所述Tafamidis衍生物的制备原料包括：6-氨基间甲酚、醛类化合物、高碘酸钠(NaIO₄)、高锰酸钾。

所述Tafamidis衍生物具有以下结构式(I)：

所述结构式中，R为在苯环上的任意一个或多个位置的取代基，且各R独立的选自H、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基、甲酸甲酯基。

在一种实施方式中，所述醛类化合物选自苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对叔丁基苯甲醛、对氟基苯甲醛、对氯基苯甲醛、对溴苯甲醛、对碘苯甲醛、3,5-二氯苯甲醛、对三氟甲基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲酰基苯甲酸甲酯中的一种。