[发明专利]CO释放载体组合物、CO释放载体及其制备方法、声动力诱导CO释放的方法

说明书

本发明提供了一种CO释放载体组合物、CO释放载体及其制备方法，及一种声动力诱导CO释放的方法，涉及生物材料技术领域。CO释放载体组合物包括表面活性剂、稳定剂和CO气体；所述表面活性剂包裹CO气体；其中，所述表面活性剂与稳定剂的摩尔比为10:1‑30。CO释放载体具有良好的生物相容性，较好的稳定性，较高的靶向性，与声动力诱导配合使用时，CO释放载体破碎过程中产生热效应、声辐射效应及空化效应，有利于CO在深层组织中的递送，同时增强CO的治疗效果。

技术领域

本发明涉及生物材料技术领域，具体涉及一种CO释放载体组合物、CO释放载体及其制备方法，含有CO释放载体组合物或CO释放载体的药物组合物，以及一种声动力诱导CO释放的方法。

背景技术

一个多世纪以来，一氧化碳(CO)一直被作为一种有毒物质进行研究。CO与血液中的血红蛋白具有高亲和力(其强度是O₂与血红蛋白亲和力的220倍)，会干扰氧气向组织的输送，一旦CO与血红蛋白形成的碳氧血红蛋白(COHb)占据总血红蛋白含量的50％-60％，人体就会出现昏迷、抽搐、呼吸抑制等致命后果。因此，CO一直背负污名。

近年来，这种偏见发生了变化。1968年，Tenhunen等人发现血红素加氧酶(HO)是负责血红素催化、诱导细胞内CO产生的限速酶，提示高浓度的COHb不一定会干扰血液的携氧能力。自此，CO被认为是哺乳动物系统中的一种多功能信号分子，与一氧化氮(NO)和硫化氢(H₂S)具有类似的生物活性。目前，大量研究已证明CO具有显著的生物学效应，包括血管舒张、抗血栓形成、抗炎、抗菌、促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖等作用。这些有趣的生物活性激发了人们对开发基于CO治疗各种疾病的研究兴趣，如缺血/再灌注损伤、器官移植、炎症、脓毒症、微生物感染和癌症等。

然而由于难以处理和输送CO气体，其在体内的应用仍然具有很高的挑战性。目前临床中可供使用的CO吸入装置存在着诸多问题，如吸入高浓度的CO会导致中毒，且该方法缺乏目标选择性和剂量可控性，将造成全身毒副作用，尤其是对于那些对氧气水平非常敏感的重要器官(如中枢神经系统和心血管系统)。

为此，研究者们开发出了一类可释放CO的药物，即一氧化碳释放分子(CORMs)，这种分子主要由过渡金属羰基配合物构成，能够在特定部位释放CO，弥补了CO吸入装置的缺陷，在一定程度上实现了CO的精准递送。CORMs可以自发地释放CO或通过外源(如光、热)触发、内源性(如H₂O₂、酶、pH)刺激释放CO。然而，利用CORMs在体内释放CO仍然存在一些问题。从CORMs本身来说，CORMs在水中溶解度低、生物亲和性差、金属离子具有潜在的毒性、CO释放半衰期短、难以在深层组织中释放足够的CO；而从CORMs的触发方式来说，现有的触发方式无法兼顾高穿透深度、低组织损伤、高靶向性及可控性。这些困境限制了CORMs在临床中的推广与应用，更阻碍了以CO为基础的治疗方法的发展。

因此，亟需一种安全性高、靶向性强、可控性好的CO释放载体，推进CO治疗领域的发展。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于克服现有技术中存在的CO气体递送和释放过程中无法兼顾生物安全性、组织穿透深度、可控靶向释放等问题，提供了一种CO释放载体组合物，及含有该CO释放载体组合物的CO释放载体及其制备方法。本发明的CO释放载体组合物和/或CO释放载体能够与超声动力诱导配合使用，有利于CO在深层组织中的递送，并且能够兼顾生物安全性和可控靶向释放CO。

本发明的发明人发现，使用本发明的CO释放载体组合物在生物体内进行CO递送时，将一端亲水的表面活性剂包裹CO气体，具有良好的生物相容性，同时减少了CO气体运输过程中不必要的消耗及对非靶向组织的毒副作用。此外，本发明的CO释放载体组合物具有较好的稳定性，能够在生物体内循环较长时间(3min)，从而更容易控制CO仅在目标组织中释放。因此，本发明的CO释放载体组合物具有生物安全性高、靶向性强、可控性好、组织穿透深度高等优点。