[发明专利]3-O-芳烷基取代的15元氮杂内酯类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及医药领域，具体涉及3‑O‑芳烷基取代的15元氮杂内酯类衍生物及其制备方法与应用。3‑O‑芳烷基取代的15元氮杂内酯类衍生物，其具有通式I的结构：其中，R₁选自芳基或取代芳基；R₂选自氢、乙酰基或苯甲酰基。所述3‑O‑芳烷基取代的15元氮杂内酯类衍生物对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌表现出显著的抗菌活性，尤其是对临床分离的屎肠球菌耐药菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐青霉素金黄色葡萄球菌具有良好的抗菌活性，可用来制备治疗细菌感染的药物。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及3-O-芳烷基取代的15元氮杂内酯类衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

大环内酯类抗生素通常含有一个14、15或16元内酯环，该内酯环则通过糖苷键与糖基相连。大环内酯类抗生素在临床上主要用于治疗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、支原体、衣原体和立克次体等引起的各种感染，因此是临床上治疗细菌感染的一类重要药物。此外，大环内酯类抗生素还可作为青霉素过敏患者的替代药物。

大环内酯类抗生素的耐药性主要包括由erm基因介导的甲基化耐药和mef基因介导的外排泵耐药。甲基化耐药可引起细菌对大环内酯类抗生素产生高水平的耐药，而外排泵耐药可导致细菌对大环内酯类抗生素产生中等程度的耐药。因此，为了解决日益严重的大环内酯类耐药性问题，需研究和开发更多的新型大环内酯类衍生物。基于大环内酯类骨架的半合成修饰，是目前药物研究和开发领域解决细菌耐药性问题的一条安全和有效的途径。

目前，研究者对大环内酯类抗生素的修饰位点主要包括：C-3位、C-2'位、C-4”位、C-9位、C-11位和C-12位。将大环内酯类抗生素C-3位的克拉定糖脱掉可以减弱大环内酯类抗生素的外排泵耐药，而在C-3位引入恰当的侧链则可减弱大环内酯类抗生素的甲基化耐药。发明人发现，目前在其C-3位引入4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑侧链鲜有报道，因此C-3位是大环内酯类抗生素一个十分有潜力的修饰位点。

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，本发明的目的是提供了一种3-O-芳烷基取代的15元氮杂内酯类衍生物，在对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的体外抗菌活性研究中，发现了一些化合物对屎肠球菌耐药菌(大环内酯类耐药菌)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐青霉素金黄色葡萄球菌三种耐药菌表现出良好的抑制作用。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下所述：

在本发明的第一方面，提供一种3-O-芳烷基取代的15元氮杂内酯类衍生物，具有通式I的结构：

其中，选自芳基或取代芳基；

R₂选自氢、乙酰基或苯甲酰基。

在一种或多种实施方式中，选自苯基、取代烷基苯基、取代芳基苯基、取代烷氧基苯基、取代卤素苯基、取代硝基苯基或取代氨基苯基；

优选地，选自苯基、对甲基苯基、对乙基苯基、对正丙基苯基、对正丁基苯基、对叔丁基苯基、对正戊基苯基、联苯基、间甲基苯基、对甲氧基苯基、对乙氧基苯基、对丙氧基苯基、邻甲氧基苯基、对氟苯基、对溴苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间硝基苯基、间氨基苯基或邻氯苯基；

优选地，R₂为氢。