[发明专利]一种PI3Kα选择性抑制剂及其制备方法和应用有效

专利信息
申请号: 202110544311.4 申请日: 2021-05-19
公开(公告)号: CN113200969B 公开(公告)日: 2022-11-25
发明(设计)人: 杨鹏;张芳;后毅;闵文剑;袁凯;谢胜男 申请(专利权)人: 中国药科大学
主分类号: C07D413/04 分类号: C07D413/04;C07D413/14;C07D417/04;A61K31/5377;A61K31/53;A61P35/00;A61P37/06;A61P29/00
代理公司: 南京苏高专利商标事务所(普通合伙) 32204 代理人: 杨晓莉
地址: 211198 江苏*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一种 pi3k 选择性 抑制剂 及其 制备 方法 应用
【说明书】:

发明公开了一种PI3Kα选择性抑制剂及其制备方法和应用,三嗪环骈苯并噁唑类化合物及其制备方法和用途,所述化合物的结构式如式Ⅰ所示,或其药物上可接受的盐。本申请经过生物化学活性测试,该类化合物对PI3Kα具有良好的抑制活性,因此这些化合物能够为受PI3K调控的疾病治疗提供有效且选择性更好的抑制剂,进而有望开发出治疗与PI3K信号通路相关的疾病如胃癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病等的靶向药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域,具体涉及一种PI3Kα选择性抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

癌症一直被认为是世界上每个国家人口的主要死亡原因,它严重威胁着人类的生命健康。根据国际癌症研究机构的最新研究报告,在全球范围内,2020年有1930万新的癌症病例和近1000万的癌症死亡。所以无论人类的发展水平如何,这种疾病都是世界各地发病率和死亡率的重要原因。目前,癌症的临床治疗用药主要分为传统的细胞毒类药物和新型的分子靶向药物。近年来,由于靶向分子药物具有较明确的作用靶点而提高对癌细胞的选择性,降低了对正常组织的毒性等原因,靶向分子药物已开始走进全球抗癌市场的中心舞台。癌症的分子靶向治疗是以癌细胞的标志性分子为靶点,干预细胞发生癌变的环节,如通过抑制癌细胞增殖、干扰细胞周期、诱导癌细胞分化、抑制癌细胞转移、诱导癌细胞凋亡及抑制肿瘤血管生成等途径达到治疗癌症的目的。肿瘤的生长因子受体、信号转导分子、细胞周期蛋白、细胞凋亡调节因子、蛋白水解酶、血管内皮生长因子等都可以作为癌症治疗的分子靶点。

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt/PKB)-哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)途径是哺乳动物肿瘤免疫中一条重要的信号通路,它与细胞增殖、细胞周期进程、细胞存活、细胞生长及血管生成等密切相关。此通路的激活与肿瘤细胞的凋亡、迁移、肿瘤的发生发展及耐药性密切相关。该通路的上游成员PI3K是一类高度保守的脂质激酶家族,它能够整合生长因子、细胞因子和其他环境信号,将它们转化为细胞内信号,调节多种信号通路从而调节人的细胞和生物功能。在体内,PI3K可将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3),PIP3再作为第二信使,激活下游的AKT、mTOR等,从而发挥对细胞过程及生理功能的调控作用。在各种癌症中经常发现PI3K的激活突变、扩增等,这使得它成为抗癌治疗的主要药物靶点。

根据结构特点和底物分子可将PI3K其分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型三类。I类PI3K根据其调控方式进一步分为IA类和IB类。其中ⅠA型PI3K与肿瘤关系最为密切,是药物开发中非常活跃的领域。其根据催化亚基的不同又可分为PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ等3个亚型。其中PI3Kα由催化亚基p110α和调节亚基p85组成。癌症基因组图谱(TCGA)计划对3000多种癌症的突变情况进行了研究,将编码PI3Kα的基因PIK3CA列为第二大最常见的突变癌基因。它的热点突变主要集中在螺旋区和激酶结构域,包括E542K,E545K和H1047R。它突变后在异常激活PI3Kα的同时,还能抑制抑癌基因PTEN的表达,因此PI3Kα历来都是各种抗癌药物研发中极为重要的靶点。

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