[发明专利]用于治疗乙型肝炎的组合

说明书

本发明涉及一类用于治疗乙型肝炎的组合，具体涉及用于治疗乙型肝炎的式(V)所示组合与其他治疗乙型肝炎药物的组合，以及该组合在制备治疗乙型肝炎药物中的用途。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一类用于治疗乙型肝炎的式(V)所示组合与其他治疗乙型肝炎药物的组合，以及该组合在制备治疗乙型肝炎药物中的用途。

背景技术

乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV，简称乙肝)感染在世界范围内是一种严重的公共卫生负担，超过2.5亿人慢性感染，定义为乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性。大约四分之一的患者可能会发展严重的肝脏疾病，如肝硬化和肝细胞癌(HCC)。

HBV属于嗜肝病毒科(hepadnavividae)，其装配了直径为42纳米的DNA病毒颗粒,其中含有一个长度达3200碱基对的局部双链松弛环状DNA(relaxed circular DNA)。HBVDNA是通过包裹在核衣壳之中的前基因组RNA在逆转录酶催化下逆转录复制而成。乙肝病毒通过与牛胆磺酸钠转运体(NTCP)结合被内吞到肝细胞内。在进入肝细胞之后，首先rcDNA在肝细胞核中转变成微小染色体共价闭合环形DNA(cccDNA)。保守的开放读码框(ORF)分别翻译HBsAg、HBcAg、HBeAg、DNA逆转录聚合酶金和X蛋白。cccDNA转录4种HBV RNA。pgRNA作为模板，逆转录HBV DNA。值得注意的是，HBsAg也会伴随转录整合的病毒DNA过程而产生。

在临床诊断上，高水平的HBsAg被认为是慢性HBV感染的标志之一。HBsAg可能导致抗病毒CD8+T细胞耗竭。它负向调节HBV特异性免疫反应。持续存在HBsAg是发生慢性肝病和晚期HCC风险的主要标志。HBV“功能性治愈”，定义为HBsAg清除，以及随后血清转换与可检测的抗HBs抗体水平，是HBV治疗的理想终点。因此，降低HBsAg水平的药物将为慢性HBV感染提供潜在的治疗方法，并降低患严重肝病的风险。

慢性乙型肝炎治疗的目标是最大限度地长期抑制HBV复制，延缓和减少并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。目前，治疗慢性乙型肝炎的药物主要有免疫调节剂、核苷酸类逆转录酶抑制剂和核苷类逆转录酶抑制剂。免疫调节剂的代表性药物有聚乙二醇干扰素α-2a(PegIFNα-2a)。而对于长期治疗慢性乙肝而言，核苷类逆转录酶抑制剂是实现持久病毒抑制所必需的。根据西班牙马德里肝脏和消化疾病网络生物医学研究中心修订的抗乙肝药物指南中的建议，恩替卡韦(ETV)、替诺福韦(TDF)和富马酸丙酚替诺福韦(TAF)是慢性乙肝的一线单药疗法药物，它们在抑制病毒方面都非常有效。

目前，这些已上市的一线药物治疗慢性乙肝患者时，存在对HBsAg的血清学转换率低、需要长期用药或者终生用药、停药容易复发等问题。因此，临床迫切需要应答率高，更强效的HBsAg抑制剂，通过单药或联用现有一线药物以提高功能性治愈率，实现停药不复发的目标，从而显著提升病患的预后生活质量。

发明内容

一方面，本发明提供一种组合，所述的组合包括式(V)所示化合物与其他治疗乙型肝炎药物。

另一方面，本发明提供一种组合物，其包括本发明的组合和药学上可接受的载体和/或赋形剂。

另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包括本发明的组合物。

另一方面，本发明提供一种组合、组合物或试剂盒在制备治疗乙型肝炎药物的用途。本发明还提供治疗乙型肝炎的方法，其包括向受试者给予有效量的本发明的组合、组合物或试剂盒。本发明还提供本发明的组合、组合物或试剂盒在治疗乙型肝炎中的用途。

另一方面，本发明提供式(V)所示化合物与其他治疗乙型肝炎药物联用在制备治疗乙型肝炎药物的用途。本发明还提供治疗乙型肝炎的方法，其包括向受试者给予有效量式(V)所示化合物与其他治疗乙型肝炎药物。本发明还提供式(V)所示化合物与其他治疗乙型肝炎药物联用治疗乙型肝炎的用途。