[发明专利]抗癌天然产物Dysideanone B类似物及其制备方法

说明书

本发明提供了式(II)和(III)所示的dysideanone B类似物及其制备方法。该方法以Wieland–Miescher酮的衍生物1为起始原料，简洁高效地完成了倍半萜醌类抗癌天然产物dysideanone B的首次全合成，并合成了一系列类似物，同时证明了dysideanone B的乙氧基可能来源于溶剂乙醇。本发明合成反应路线短、总收率较高，有利于dysideanone B及其类似物的大量合成，为其生物活性评价及其构效关系的研究提供了充足的原料。

技术领域

本发明属于倍半萜醌类化合物的合成技术领域，具体涉及dysideanone B类似物及其制备方法。

背景技术

倍半萜醌是最重要的杂萜类天然产物之一，从结构上看，其是由异戊二烯单元组成的倍半萜片段与聚酮组成的醌部分相连。该系列天然产物表现出一系列显著的生物学活性，例如抗细菌活性、抗真菌活性、抗HIV活性、抗炎活性、抗氧化活性、抗肿瘤活性以及对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制活性。

Dysideanone B是一个结构有趣及生物活性良好的倍半萜醌类海洋天然产物。2014年由林厚文等人从我国南海动物贪婪倔海绵(Dysidea avara)的次级代谢产物中分离得到。林厚文等人还通过HRMS、IR、NMR和2D NMR等方法确定了其化学结构。从结构上看，天然产物dysideanone B含有前所未有的6/6/6/6稠合四环全碳骨架，分子骨架比较拥挤，分子中含有5个连续的手性中心，其中2个为季碳中心。生物试验表明，dysideanone B对人宫颈癌细胞系HeLa和肝癌细胞系HepG2显示出良好的抗肿瘤活性，IC₅₀值分别为7.1μM和9.4μM。

良好的生物活性和的有趣的结构特征促使化学家们对天然产物dysideanone B展开全合成研究。密集的手性中心以及拥挤的四环骨架使其合成具有很高的挑战性。迄今为止化学家们对该天然产物的合成研究甚少，还没有课题组完成其全合成。基于以上调研，发明人将对天然产物dysideanone B展开全合成研究，并在此基础上设计并合成类似物，对该天然产物的构效关系进行研究，为癌症的治疗提供新的思路。

发明内容

本发明旨在利用化学合成方法，通过廉价易得的原料，简单高效地完成dysideanone B的全合成，并在此基础上合成一系列该天然产物的类似物。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供如下的技术方案：

提供了一种如式(I)所示的dysideanone B类似物，

式(I)中，A环为苯环或者对苯醌；

R₁和R₄可以相同或者不同，分别为氢原子、氧原子、羟基、取代羟基；

R₂和R₃可以相同或者不同，分别为氢原子、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、巯基、取代巯基、杂环基、取代杂环基；

R₅为碳原子、氧原子；

结构式选自所有的同分异构形式，如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型。

本发明提供的dysideanone B类似物，选自式(II)所示化合物，

其中，R₁和R₄可以相同或者不同，分别为氢原子、羟基、取代羟基；

R₂和R₃可以相同或者不同，分别为氢原子、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、杂环基、取代杂环基；