[发明专利]一种依喜替康及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种依喜替康及其中间体的制备方法，具体的本发明提供了一种式a07所表示的化合物的制备方法，以及包含该方法的依喜替康的制备方法。本发明提供的方法，采用全新的设计路线，起始物料更易于获得，反应路线更短，与现有技术相比，总收率显著提高。另外采用本发明提供的方法，制备式a07表示的化合物，能够实现反应后处理简单化，多个反应结束后，仅简单处理即可将粗品投入下一步反应。

技术领域

本申请属于药物合成技术领域，尤其是涉及一种依喜替康及其中间体的制备方法。

背景技术

Exatecan(依喜替康)是一种DNA拓扑异构酶I(topoisomerase I)抑制剂，是水溶性的喜树碱衍生物，其结构式如下所示：

依喜替康具有优良的抗肿瘤功能。

Trastuzumabderuxtecan(DS-8201)是新一代的抗体药物偶联物，通过一种蛋白分子将HER2靶向剂曲妥珠单抗与exatecan衍生物链接在一起，将细胞毒制剂靶向递送至癌细胞内，与常规化疗相比，可明显减少细胞毒制剂对正常细胞的毒性，2021年1月15日，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准DS-8201用于已接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌患者。

Exatecan(伊喜替康)化合物及其制备方法公布在EP0495432B1中，其中涉及的合成方法路线如下：

上述中间体化合物a07的合成经过了脱羰基，然后氧化、上羰基的重复反应，原子利用率低，收率仅为3.69％。

WO1996026181A1和CN111065621A中公开了化合物a07作为合成伊喜替康的关键中间体，上述合成中间体化合物a07的方法，需要重复进行关环、开环，氧化、还原反应，路线较长，反应操作较复杂，也不适合工业化放大生产。

WO2019044946A1对化合物a07的合成进行了优化，反应路线如下：

该方法起始原料价格高，市场供应量少，而且第一步溴化反应收率偏低，只有30％；在硝基还原成氨基的步骤中，后处理较复杂，且整条反应路线较长，不利于工业化放大生产。

发明内容

为解决现有技术中存在的上述的不足，本发明提供了一种兼顾反应收率并适合工业化放大生产的式a07表示的化合物的全新制备方法。

具体，本发明提供了一种式a07表示的化合物的制备方法，

所述方法包括以下步骤：

使2-溴-6-氟甲苯与3-丁烯酸发生Heck反应，转化为式a01和a02所示化合物：

使2-溴-6-氟甲苯与3-丁烯酸反应得到的产物式a01和a02所示化合物通过氢化还原反应，转化为式a03表示的化合物：

使式a03表示的化合物通过分子内Friedel-Crafts反应，转化为式a04表示的化合物：

优选地，

使式a04表示的化合物通过硝化反应，转化为式a05表示的化合物：

使式a05表示的化合物，转化为式a07表示的化合物：