[发明专利]一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种含烯基氟的3‑羟基‑1‑茚酮衍生物的制备方法。该方法包括以下步骤：氮气保护下，向反应容器中加入炔酮取代的苯甲醛化合物和四氟硼酸盐，然后加入溶剂和氢源，在100~110℃温度下反应3‑80 h后通过柱层析后分离得到相应的含烯基氟的3‑羟基‑1‑茚酮衍生物。本发明通过采用四氟硼酸盐作为氟源，不需要过渡金属参与反应，合成含烯基氟的3‑羟基‑1‑茚酮类化合物，反应具有环境友好、操作简便、底物普适性好、立体选择性高和反应收率较高等优点；并且该方法得到的产物可能可以作为中间体合成中枢乙酰胆碱酯酶拮抗剂，用于治疗阿尔茨海默病。

技术领域

本发明涉及一种非过渡金属催化的含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法。

背景技术

茚酮是一类非常重要的碳环，基于其结构的特殊性，因此通常被应用于各种药物和生物活性分子的研究中。含有茚酮骨架的药物主要包括多奈哌齐和茚达立酮，在临床上分别用于治疗阿尔茨海默病和高血压病。此外，茚酮化合物也显示出了很好的生物活性，例如具有抗肿瘤，抗病毒和抗菌等作用。

另一方面，由于在候选药物中引入氟原子能够明显改变药物的理化性质、增强药物对膜的穿透性和代谢稳定性，因此，开发新的制备含氟化合物的方法成为近些年来合成化学和药物化学研究热点之一。

2017年朱钢国等人以炔酮取代的苯甲醛作为底物，溴化亚铜作为催化剂，Togni试剂作为三氟甲基源，实现了炔酮取代的苯甲醛的环化反应（CN 106810430 A）。2017年，张岩等人报道了采用氧化亚铜为催化剂并且使用2-联吡啶配体以及当量的碱合成萘醌骨架的方法。该方法同样以炔酮取代的苯甲醛作为底物，但是反应产物更加广泛 ( J. Org. Chem. 2017, 82, 6811−6818)。2018年，Ramasastry等人以炔酮取代的苯甲醛或苯乙酮为原料，通过三苯基膦或三丁基膦催化，通过环合反应成功制备了一系列带有环外双键的茚满二酮或3-羟基-1-茚酮衍生物。其合成方法条件温和，操作简单，只需要用到催化量的三苯基膦（ACS Catal.2018, 8, 2748−2753）。2015年，Ramasastry等人报道了以烯酮取代的苯甲醛为原料，以甲基膦为催化剂，制备了一系列具有环外双键的3-羟基-1-茚酮衍生物（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1777 –1781）。然而，通过炔酮取代的苯甲醛直接制备含有烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物并未有过报道。

许多药物或生物活性分子中都含有1-茚酮的结构。治疗阿尔茨海默病的药物茚达立酮就含有1-茚酮的结构。同时，由于氟原子引入候选药物中能够明显改变药物的理化性质。因此，开发一种简单、高效的含有烯基氟的1-茚酮衍生物的合成方法对于研究这些分子的生物活性具有重要意义。比如：通过该方法得到的产物可能可以作为中间体合成中枢乙酰胆碱酯酶拮抗剂，用于治疗阿尔茨海默病。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一个高效、后处理简单、底物普适性好的由非过渡金属催化的含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法。

所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于所述方法如下：将式（Ⅰ）所示的炔酮取代的苯甲醛化合物和四氟硼酸盐加入反应容器中，随后加入溶剂和氢源进行反应，反应结束后通过柱层析后分离得到式（II）所示产物，其反应方程式如下：

式中，R¹为供电子基团或吸电子基团，供电子基团包括甲氧基，吸电子基团包括氯或三氟甲基；R²为取代芳基、苯乙烯基、苯并呋喃、1-环己烯基、正己基、叔丁基或环丙基的一种，取代芳基中的取代基为供电子基或吸电子基团，供电子基团包括甲氧基、叔丁基或甲基，吸电子基包括卤素、醛基、酯基、三氟甲基、氰基或苯基。