[发明专利]谷胱甘肽激活的光敏剂-化疗药一体化分子前药及其应用

说明书

本发明公开了一种谷胱甘肽激活的光敏剂‑化疗药一体化分子前药。该分子前药的结构式如式Ⅰ所示，其制备方法如下：S1将亚甲基蓝、碳酸氢钠和连二亚硫酸钠加入到混合溶剂中反应，待反应结束后冷却分液，取有机溶剂层，加入三乙胺，缓慢加入三光气到反应混合物中搅拌，再加入苄羟基碳酸酯和三乙胺反应，待反应结束后萃取，洗涤、干燥，减压浓缩，得到光敏剂小分子前药；S2将偶联有顺铂前药的靶向多肽加入到S1所得的光敏剂小分子前药溶液中，搅拌后透析得到谷胱甘肽激活的光敏剂‑化疗药分子前药。本发明获得的分子前药，可在水溶液中通过自组装形成纳米粒子，可用于精准并且高效的癌症治疗，或用于活体病灶部位可激活的光动力/化疗与成像诊断。

技术领域

本发明涉及肿瘤靶向和光动力/化疗联合疗法技术领域，尤其是涉及一种谷胱甘肽激活的光敏剂-化疗药一体化分子前药及其应用。

背景技术

活性氧（ROS）是由所有有氧生物产生的一组高活性小分子，包括过氧化氢，超氧化物和羟基自由基。ROS过量会导致氧化应激，从而造成细胞损伤及器官系统功能下降。在正常细胞中，为了维持ROS稳态以控制ROS水平并克服其潜在的毒性，细胞内抗氧化防御系统发挥了非常重要的作用。然而，异常的肿瘤细胞通常处于强氧化应激状态，其高水平的ROS会通过上调谷胱甘肽（GSH）激活抗氧化系统来适应氧化应激。因此，癌细胞内具有高水平的抗氧化防御系统尤其是GSH用于对抗ROS的破坏作用从而来适应氧化应激。[a) J. Fang,T. Seki, H. Maeda, Adv. Drug Deliv. Rev. 2009, 61, 290-302; b) J. P.Fruehauf, F. L. Meyskens, Clin. Cancer Res. 2007, 13, 789-794; c) W. K. Oh,Y. S. Jeong, S. Kim, J. Jang, Acs Nano 2012, 6, 8516-8524; d) A. Federico, F.Morgillo, C. Tuccillo, F. Ciardiello, C. Loguercio, Int. J. Cancer 2007, 121,2381-2386.]

GSH作为癌细胞内最丰富的巯基抗氧化剂，不仅与肿瘤的氧化还原稳态有关，而且还损害了几种治疗方法的疗效。其中，与传统的手术、化疗等常规治疗手段相比，利用光产生细胞毒性单线态氧（1O2）的光动力疗法（PDT）具有最小的侵入性和巨大的时空准确性，因此受到了广泛的关注。然而，由于肿瘤细胞内高水平的GSH能够消耗光敏剂（PS）产生的单线态氧1O2，单一的PDT在根除实体瘤方面效率较低。而基于PDT的组合疗法已被公认为增强治疗效果的有效解决方法。[a) D. E. J. G. J. Dolmans, D. Fukumura, R. K. Jain,Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 380 - 387; b) H. Fan, G. Yan, Z. Zhao, X. Hu, W.Zhang, H. Liu, X. Fu, T. Fu, X. B. Zhang, W. H. Tan, Angew. Chem. 2016, 128,5567 - 5572.]