[发明专利]一种酰胺类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种酰胺类衍生物及其制备方法和应用，所述酰胺类衍生物的结构如式(Ⅰ)所示，其中，n选自3‑10中的任一整数；A环为含有1‑4个氮原子的5元杂芳环。本发明开发了一种新型的酰胺类衍生物结构，该化合物具有显著的同时抑制RIPK1和HDAC的功效，因此可以应用于预防和/或治疗RIPK1和/或HDAC介导的疾病，如炎性疾病、自身免疫性疾病、增殖性障碍、神经变性疾病等。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种酰胺类衍生物及其制备方法和应用，尤其涉及一种对RIPK1和HDAC具有抑制活性的酰胺类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

程序性坏死过程，也叫坏死性凋亡，是与细胞死亡、先天免疫和炎症密切相关的重要生理过程。作为坏死性凋亡的关键上游调控因子，受体相互作用蛋白1激酶(RIPK1)与缺血性损伤、炎性疾病、自身免疫性疾病和神经性疾病等多种病理学相关。大量研究表明，抑制RIPK1激酶活性可改善各种疾病，包括炎性疾病(如结肠炎和皮炎)、自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)和神经疾病(例如多发性硬化症(MS)和肌萎缩性侧索硬化症(ALS))。有研究表明，抑制RIPK1激酶的活性可以调节肿瘤相关的巨噬细胞，从而提高抗肿瘤免疫力，这表明RIPK1还可以作为抗癌药物研发的新的免疫调节靶标。因此，抑制RIPK1激酶活性可能是治疗这些疾病的有前途的治疗方法。

蛋白质的乙酰化修饰是一种常见的翻译后修饰。组氨酸去乙酰化酶(Histonedeacetylase，HDAC)是能将组蛋白的赖氨酸N-乙酰基水解脱除的一类酶，对染色体的结构修饰与基因转录的调控具有重要作用。HDAC除了在多种肿瘤细胞中均有较高水平的表达并可促进肿瘤的发生发展之外，目前也被证实在神经疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病等多种疾病中起着重要作用。HDAC抑制剂已经被证实在哮喘、结肠炎、多发性硬化症和类风湿性关节炎等多种动物模型中显示出治疗效果，表明了HDAC抑制剂在作为抗肿瘤药物之外，还具有开发成其他疾病治疗药物的潜力。已有研究表明，HDAC具有治疗自身免疫性疾病、炎性疾病等疾病的作用与其调控多种细胞因子的表达密切相关，抑制HDAC可显著降低IL-1β、TNF、MCP-1等促炎因子的表达。

现有的研究表明，炎性疾病、自身免疫性疾病等疾病与多种细胞因子和炎症因子密切相关。阻断其中的一种细胞因子可起到缓解症状的作用，而如阻断两种或多种细胞因子具有明显的协同作用。同时抑制RIPK1和HDAC，有可能对有RIPK1和/或HDAC介导的疾病，如炎性疾病、自身免疫性疾病、增殖性障碍、神经变性疾病具有更好的预防和/或治疗效果，因此，开发RIPK1和HDAC双重抑制剂具有重要的价值。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种酰胺类衍生物及其制备方法和应用，尤其提供一种对RIPK1和HDAC具有抑制活性的酰胺类衍生物及其制备方法和应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种酰胺类衍生物，所述酰胺类衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：

其中，n选自3-10中的任一整数(例如n＝3、4、5、6、7、8、9、10)；A环为含有1-4个氮原子(例如1个氮原子、2个氮原子、3个氮原子、4个氮原子)的5元杂芳环。

本发明开发了一种新型的酰胺类衍生物结构，即如式(Ⅰ)所示的5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-8-酰胺类衍生物，该化合物具有显著的同时抑制RIPK1和HDAC的功效，因此可以应用于预防和/或治疗RIPK1和/或HDAC介导的疾病，如炎性疾病、自身免疫性疾病、增殖性障碍、神经变性疾病等。

优选地，所述A环为含有2-3个氮原子的5元杂芳环。

进一步优选地，所述A环选自

进一步优选地，所述酰胺类衍生物选自如下所示的结构：