[发明专利]一种苯氧酸类衍生物及其应用

说明书

本发明涉及一种苯氧酸类衍生物及其应用。具体提供了一种式(I‑2)所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其氘代化合物。实验证明，式(I‑2)所示化合物与蛋白酶体抑制剂联用，不仅能够在体外有效抑制肿瘤细胞的生长，还能够在体内发挥协同增效的抗肿瘤活性，在制备治疗蛋白酶体抑制剂原发性或继发性耐药肿瘤的药物中具有非常好的临床潜力。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苯氧酸类衍生物及其与蛋白酶体抑制剂联合使用作为抗肿瘤药物的用途。

背景技术

贝特类降脂药也就是苯氧芳酸类降脂药。其多数药物的译名中含有“贝特”二字，如氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特等，故常将此类降脂药物称之为“贝特类”降脂药。此类药物口服后容易被肠道吸收，服药1-2小时后即可在血液中测得其药物浓度。它们可通过增强脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同时也能减少肝脏中脂蛋白的合成，从而降低血脂。这类药物的突出作用是显著降低甘油三酯。

贝特类降脂药非诺贝特作为前药，其在体外是以稳定的酯的形式存在；进入体内后，其在体内酯酶的作用下会迅速代谢成非诺贝特酸，进而起到降血脂作用。研究发现，非诺贝特在体外细胞实验中显示了广泛的抗肿瘤活性；但是细胞实验体现的仅仅是非诺贝特前药对肿瘤细胞的体外抑制活性，想要在临床应用中发挥抗肿瘤效果，需要具有良好的体内抗肿瘤活性。目前已经有研究证明非诺贝特对肿瘤细胞的抗肿瘤活性优于其水解酸的形式，而非诺贝特进入体内会很快水解为酸的形式，导致非诺贝特的体内抗肿瘤活性也会因为体内酯酶水解作用而损失。因此，研发出能够在体内保留抗肿瘤活性的抗肿瘤药物具有非常重要的意义。

泛素蛋白酶体途径介导的蛋白降解是机体调节细胞内蛋白水平与功能的一个重要机制。蛋白酶体超出正常水平会导致生长抑制的减弱、细胞凋亡的减少、以及促进血管生成，从而引发多种肿瘤疾病，因此蛋白酶体是抗癌等药物的重要靶点。蛋白酶体抑制剂能够通过阻断细胞蛋白酶体降解而抑制肿瘤细胞生长以及促进细胞凋亡。

尽管蛋白酶体抑制剂是治疗多发性骨髓瘤的革命性药物，但其应用仍有局限，例如：部分患者伴有原发耐药，或者药物治疗过程中出现继发性耐药；治疗窗口窄、存在剂量限制性不良反应等。目前，针对蛋白酶体抑制剂耐药机制进行研究，寻求其他有效治疗策略是多发性骨髓瘤以及其它肿瘤研究领域的重点和难点。因此，开发出对蛋白酶体抑制剂原发性或继发性耐药肿瘤具有优异的体内抗肿瘤活性的药物具有重要意义。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种苯氧酸类衍生物及其与蛋白酶体抑制剂联合使用作为抗肿瘤药物的用途。

本发明提供了一种式(I-2)所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其氘代化合物：

本发明还提供了一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物是以式(I-2)所示化合物、或其盐、或其立体异构体为活性成分、或其氘代化合物，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

进一步地，所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂或缓冲剂的任一种或两种以上；

和/或，所述药物单位制剂中包含的活性成分的量为0.5-500mg；所述制剂为口服制剂或注射制剂。

本发明还提供了一种抗肿瘤的联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的式(I-2)所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其氘代化合物和蛋白酶体抑制剂，以及药学上可接受的载体。

本发明还提供了一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于：它包含式(I-2)所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其氘代化合物，以及蛋白酶体抑制剂。

进一步地，所述蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米、卡非佐米、Ixazomib Citrate或MG-132。