[发明专利]一种没食子酸克唑替尼组合物及其制备方法和应用

说明书

一种没食子酸克唑替尼组合物及其制备方法和应用，属于药物组合物技术领域，将没食子酸与克唑替尼在DMF二甲基甲酰胺溶剂中，EDC/HOBt酸胺缩和作用下偶联，反应经柱色谱分离后获得一种没食子酸克唑替尼组合物。本发明目标化合物的获得操作简单，收率较好，该药物组合物对人羊膜上皮细胞并没有十分明显的细胞毒性，且可对癌细胞明有显杀伤作用，尤其对肺癌A549细胞、H1993细胞以及H2228细胞，肝癌HepG2细胞、Hep3B细胞有明显杀伤作用。

技术领域

本发明属于药物组合物技术领域，特别是涉及到一种克唑替尼与没食子酸的组合物及应用。

背景技术

肺癌(lung cancer)是最常见的恶性肿瘤之一，肺癌是癌症发病率(占癌症总病例的11.6％)和死亡率(占总癌症死亡人数的18.4％)的常见原因，女性肺癌发病率及死亡率均所有恶性肿瘤的第二位，男性患者则占所有恶性肿瘤的第一位。

克唑替尼化学名称为(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烃基-1氢-吡唑-4-烃基)-嘧啶-2-茚满。是由辉瑞公司研发的Alk和c-Met双重抑制剂，2011年8月26日获得美国FDA批准在美国上市，商品名为Xalkori，随后在韩国、日本和欧盟上市，2013年获CFDA批准在中国上市，中文商品名为赛瑞克。

克唑替尼主要作用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1、肝细胞生长因子受体(c-Met)等，对表达棘皮动物微管结合蛋白4(EML4)-ALK或NPM-ALK融合蛋白具有较高的抗肿瘤活性。

没食子酸亦称“五倍子酸”、“棓酸”。化学名称为3,4,5-三羟基苯甲酸。广泛存在于掌叶大黄、大叶桉、山茱萸等植物中，是自然界存在的一种多酚类化合物在食品、生物、医药、化工等领域有广泛的应用。没食子酸具有抗炎、抗突变、抗氧化、抗自由基等多种生物学活性；同时没食子酸具有抗肿瘤作用，可以抑制肥大细胞瘤的转移，从而延长生存期；也是相对适宜的杀锥虫候选药物；对肝脏具有保护作用，可以抵抗四氯化碳诱导的肝脏生理和生化的转变；可以通过抑制内皮NO的生成诱导血管内皮依赖性收缩和对内皮依赖性松弛

目前没有有关没食子酸与克唑替尼组合物联合用于抗癌药物的相关报道，更是没有二者组合物对癌细胞作用的相关报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种没食子酸克唑替尼组合物及其制备方法和应用，该药物组合物可对肿瘤细胞明显杀伤作用。

一种没食子酸克唑替尼组合物，其特征是：其结构式为

一种没食子酸克唑替尼组合物的制备方法，其特征是：制备所述的一种没食子酸克唑替尼组合物，将没食子酸与克唑替尼在DMF二甲基甲酰胺溶剂中，EDC/HOBt酸胺缩和作用下偶联，反应经柱色谱分离后获得一种没食子酸克唑替尼组合物。

一种没食子酸克唑替尼组合物的应用，其特征是：所述的一种没食子酸克唑替尼组合物在制备抗肿瘤细胞药物中的应用。

通过上述设计方案，本发明可以带来如下有益效果：一种没食子酸克唑替尼组合物及其制备方法和应用，目标化合物的获得操作简单，收率较好，该药物组合物对人羊膜上皮细胞并没有十分明显的细胞毒性，且可对癌细胞明有显杀伤作用，尤其对肺癌A549细胞、H1993细胞以及H2228细胞，肝癌HepG2细胞、Hep3B细胞有明显杀伤作用。

附图说明

以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步的说明：

图1为本发明一种没食子酸克唑替尼组合物核磁共振氢谱。

图2为本发明一种没食子酸克唑替尼组合物细胞毒性验证试验结果对比图。

图3为本发明一种没食子酸克唑替尼组合物对肺癌H1993细胞杀伤试验结果对比图。