[发明专利]含取代胍基衍生物及其在制备破骨细胞分化抑制剂上的应用

说明书

本发明公开了一种含取代胍基衍生物在制备破骨细胞分化抑制剂上的应用，所述含取代胍基衍生物对RANKL诱导破骨细胞分化及骨吸收活性具有直接而显著地抑制作用，使其可以作为一个破骨细胞分化抑制剂类药物，用于破骨细胞分化抑制剂所治疗疾病。

技术领域

本发明涉及药物领域，特别是一种含取代胍基衍生物及其新用途。

背景技术

破骨细胞(osteoclasts,OCs是体内唯一负责吸收骨质的细胞。雌激素缺乏、炎症因子升高等因素会导致体内RANKL水平增高，引起破骨细胞高度激活，破骨细胞通过与整联蛋白(Integrins)和细胞外基质蛋白相互作用，紧密地附着于骨表面。随后破骨细胞褶皱边界的质子泵会产生酸性环境，与破骨细胞合成的基质酶一起作用下，钙就容易从骨中溶解。因此，当破骨细胞骨吸收功能占优势，容易引起有机骨基质吸收增多，进而导致溶骨性疾病的发生发展。溶骨性骨破坏疾病主要有骨质疏松症(osteoporosis,OP)、炎症性股破坏和肿瘤转移骨破坏。

狄诺塞麦(Denosumab)是2010年6月获美国FDA批准上市的RANKL单克隆抗体，对破骨细胞增值、分化和生存起重要作用。狄诺塞麦能够与破骨细胞及破骨前体细胞表面的RANK竞争性结合人RANKL蛋白上的DE环结构，阻断受体与配体之间的有效结合，抑制破骨细胞形成、分化及生存，降低破骨细胞骨吸收活性，抑制骨溶解进程，提高骨强度和骨密度，临床结果显示，给与狄诺塞麦治疗可以使椎体骨折减少68％和髋部骨折减少40％。虽然狄诺塞麦被认为是目前靶向破骨细胞治疗的比较好的范例，但其需要皮下注射，而且价格昂贵也限制了其使用。

因此，继续研究服用方便、安全有效的靶向破骨细胞相关药物，不仅能够促进骨丢失相关疾病的研究，也将进一步推进其治疗，推动该类药物的发展，改善病人的痛苦，提高生活质量。

发明内容

本发明的目的是提供一种含取代胍基衍生物，其可以抑制破骨细胞分化。

本发明还有一个目的是提供一种含取代胍基衍生物在制备破骨细胞分化抑制剂的应用。

本发明的目的是这样实现的：一种含取代胍基衍生物在制备破骨细胞分化抑制剂上的应用，所述含取代胍基衍生物的结构通式为：

其中R¹选自以下基团：1H-吡咯[2,3-b]吡啶基、N-甲基吲哚基、N-乙基吲哚基、N-乙酰基吲哚基、5-氯苯并呋喃基、5-氯苯并噻吩基、5-氯-1-甲基-1H-吲哚基、4-氯苯基甲基硒基团或氯苯基。

所述的破骨细胞分化抑制剂为治疗破骨细胞过度活化造成的溶骨性疾病的药物。

所述的破骨细胞分化抑制剂为治疗骨质疏松、类风湿性关节、肿瘤转移骨破坏的药物。

所述的破骨细胞分化抑制剂为口服、注射剂型或外用剂型。

所述的破骨细胞分化抑制剂包括活性成分含取代胍基衍生物和医学上可接受的药用辅料。

本发明的含取代胍基衍生物对RANKL诱导破骨细胞分化及骨吸收活性具有直接而显著地抑制作用，使其可以作为一个破骨细胞分化抑制剂类药物，用于破骨细胞分化抑制剂所治疗疾病，且服用方便、安全有效、治疗成本较低。

附图说明

图1-图4分别是本发明取代胍基衍生物Sephin1、Sen-01、Sen-04、Sen-06抑制RANKL诱导的小鼠破骨细胞生成，Sephin1(0.78-12.5μm)抑制骨吸收；

图5-图6是本发明取代胍基衍生物Sephin1体内改善去卵巢(OVX)小鼠骨质疏松模型骨密度；

图7-图10分别是本发明取代胍基衍生物Sephin1抑制骨质疏松病人破骨细胞分化生成和骨活性；