[发明专利]用于治疗癌症的组合制剂

说明书

描述了用于治疗癌症的组合制剂。所述组合制剂包含：(a)能够与MHC II类分子结合的LAG‑3蛋白或其衍生物；和(b)抗肿瘤剂，其中所述抗肿瘤剂是基于铂的抗肿瘤剂或拓扑异构酶I抑制剂。还描述了使用所述组合制剂治疗癌症的方法。

本申请是申请号为201480073584.3的中国专利申请的分案申请，原申请是2014年12月19日提交的PCT国际申请PCT/EP2014/078779于2016年7月19日进入中国国家阶段的申请。

技术领域

本发明涉及组合制剂和药物组合物以及其作为药物，特别是用于治疗癌症之药物的用途以及用于治疗癌症的方法。

背景技术

可以用一种或更多种细胞毒性抗肿瘤药物(“化学治疗剂”)作为标准化方案的一部分治疗癌症。化学疗法的目的可以是治愈患者或延长寿命或减轻症状。

常规的化学治疗剂通过杀伤快速分裂的细胞，利用大多数癌细胞的一种特性起作用。然而，化学疗法还损害在正常情况下快速分裂的细胞，例如在骨髓、消化道和毛囊中的细胞。这引起化学疗法最常见的副作用：骨髓抑制(血细胞的产生减少，因此也引起免疫抑制)、粘膜炎(消化道内衬的炎症)和秃头症(脱发)。

需要提供更有效的癌症治疗以及提供副作用减少的有效的癌症治疗。

淋巴细胞活化基因3(lymphocyte activation gene 3，LAG-3)是具有四个胞外Ig超家族结构域的CD4同源I型膜蛋白。与CD4类似，LAG-3在T细胞的表面寡聚化并且以比CD4显著更高的亲和力与抗原呈递细胞(APC)上的MHC II类分子结合。LAG-3在活化的CD4阳性和CD8阳性T淋巴细胞上表达，在那里其与在细胞表面处的CD3-TCR复合体缔合并负调控信号转导。因此，它负调控T细胞的增殖、功能和稳态。

已显示LAG-3衍生的可溶性融合蛋白以比CD4高得多的亲合力与MHC II类分子结合以提高MHC II类阳性巨噬细胞和未成熟树突细胞在体外诱导T细胞应答的能力，并增加病毒和肿瘤特异性细胞毒性T细胞的体外诱导。因此，LAG-3融合蛋白被用作全身免疫刺激剂以及作为癌症疫苗的佐剂。

WO 2009/044273描述了使用重组LAG-3蛋白或其衍生物以用于加强单核细胞介导的免疫应答，特别是诱导血液中单核细胞数目的提高以用于治疗癌症。

发明内容

现在已经出人意料地发现，施用能够与MHC II类分子结合的LAG-3蛋白或其衍生物，以及基于铂的抗肿瘤剂(anti-neoplastic agent)或拓扑异构酶I抑制剂对于减少肿瘤生长具有协同作用。

根据本发明提供了组合制剂，其包含：(a)能够与MHC II类分子结合的LAG-3蛋白或其衍生物；和(b)抗肿瘤剂，其中所述抗肿瘤剂是基于铂的抗肿瘤剂或拓扑异构酶I抑制剂。

本文使用的术语“组合制剂”是指“成套药盒(kit of parts)”，在该意义上如上定义的组合组分(a)和(b)可独立地给药或通过使用具有不同量的组合组分(a)和(b)的不同固定组合给药。所述组分可以同时施用或相继施用。如果组分相继施用，则优选地选择施用的时间间隔以使得组合使用所述组分的治疗效果高于仅使用组合组分(a)和(b)中任一种将获得的效果。

组合制剂的组分可以以一个组合单位剂型或者作为组分(a)的第一单位剂型和分开的组分(b)的第二单位剂型存在。在组合制剂中待施用的组合组分(a)与组合组分(b)总量的比可以变化，例如以应对待治疗的患者亚群的需求或单个患者的需求，这可能是由于，例如患者的特定疾病、年龄、性别或体重。

优选地，存在至少一种有益效果，例如增强抗肿瘤剂的效果，或相互增强组合组分(a)和(b)的效果，例如与有效剂量的组合组分(a)和(b)的一个或两个相比，大于叠加效应、额外的有利效果、较小的副作用、较低的毒性或组合的治疗效果，以及非常优选地组合组分(a)和(b)的协同作用。