[发明专利]5’-核苷前药的制备方法及中间体

说明书

本发明提供了5’‑核苷前药的制备方法及中间体。具体地，本发明提供了一种制备式VI化合物的方法，所述方法包括步骤：(a)使式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物；(b)使式III化合物与试剂M反应，从而得到式IV化合物；(c)在试剂N存在下，使式IV化合物发生反应，从而得到式V化合物；(d)使式V化合物与试剂O反应，从而得到式VI化合物。本发明提供的制备方法具有成本低、收率高、产品纯度好等优点，可实现5’‑核苷前药的高效合成。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及5’-核苷前药的制备方法及中间体。

背景技术

核苷类药物在抗病毒药物中占有重要地位，其进入细胞后在激酶的作用下转化为核苷三磷酸，核苷三磷酸在病毒或宿主的DNA聚合酶或RNA聚合酶作用下竞争性地插入病毒复制过程中正在延长的DNA链或RNA链，引起链终止或链突变既而抑制病毒增殖。然而一些核苷类化合物由于磷酸化过程受阻或生物利用度低导致其药效无法达到预期。前药修饰是解决这一问题的经典方法。核苷5’-羟基酯化或磷酸酯化是一种常见的前药修饰策略。由于核苷结构中除5’-羟基外，还含有一些其他活性基团如2’-羟基、3’-羟基、氨基等，因此核苷5’-羟基选择性地进行前药修饰是一难点。目前核苷5’-羟基前药修饰常用的合成方法为官能团保护法即先对非目标活性基团予以保护，然后在5’-羟基引入前药基团再脱除保护基，以实现选择性地对核苷5’-羟基进行前药修饰，如治疗新冠肺炎(SARS-Cov-2)的核苷前药Molnupiravir和Remdesivir。

Molnupiravir(EIDD-2801/MK4482)是由美国Merck公司与Ridgeback Bio公司合作开发的口服抗SARS-Cov-2候选药物，目前已处于II/III期临床研究。现有文献(WO2019173602A1；Eur.J.Org.Chem.2020,6736–6739；Synlett 2020,31,A–C)报道了如下制备方法。

Remdesivir(GS-5734)是由吉利德科学公司(Gilead)开发的一种新型碳核苷氨基磷酸酯前药，目前已被美国FDA批准用于SARS-CoV-2的治疗。现有文献(J.Med.Chem.2017,60,1648-61；Nature.2016,531,381-5；Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,2705-7；WO2016069826)已报道了关于Remdesivir的如下制备方法：

由以上制备方法可见，上述两种核苷前药采用了相同的合成策略即将核苷2’,3’位羟基形成缩丙酮，然后对核苷5’-羟基进行前药修饰，再脱保护得到核苷前药。虽然以上合成策略较为常见，但由于其剧烈的脱保护条件导致了很多缺点如核苷前药降解，收率低，产物纯化困难等

综上所述，本领域迫切需要开发一种新的5’-核苷前药的制备方法。尤其是当核苷2’位、3’位、5’位均为羟基时，对核苷5’-羟基选择性地前药修饰迫切需要寻找一条更经济、实用、环保的新合成方法，以提高工艺稳定性，降低成本、提高产品质量。

发明内容

本发明的目的是提供一种成本低、收率高、产品纯度好的5’-核苷前药及其中间体的合成方法。本发明另一目的是提供可用做制备5’-核苷前药(如式VI所示)中间体的化合物。

在本发明的一方面中，提供了一种制备式VI化合物的方法，所述方法包括步骤：

(d)使式V化合物与试剂O反应，从而得到式VI化合物；

其中，试剂O选自下组：羟胺或其盐、有机酸、无机酸、水合肼，或其组合；

各式中，