[发明专利]季胺盐型和厚朴酚/厚朴酚类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了系列新的季胺盐型和厚朴酚/厚朴酚类衍生物及其制备方法和应用。该系列化合物是以和厚朴酚/厚朴酚为原料，在其酚羟基上通过偶联反应制备了一系列新的季胺盐型和厚朴酚/厚朴酚类衍生物，其结构通式如下。本发明化合物对金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC 29213和临床分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有很强的抗菌活性，大部分衍生物高于母体和厚朴酚/厚朴酚，其中部分目标衍生物活性高于对照药物左氧氟沙星，有望用于制备抗金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物。

技术领域

本发明属于和厚朴酚/厚朴酚类衍生物技术领域，具体涉及季胺盐型和厚朴酚/厚朴酚类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

厚朴酚(Magnolol)与和厚朴酚(Honokiol)是从木兰科植物厚朴Magnoliaofficinalis Rehd.et Wils.或凹叶厚朴Magnolia officinalis Rehd.etWils.var.biloba Rehd.et Wils.的干燥干皮、根皮及枝皮中提取的一种多酚联萘化合物，厚朴酚与和厚朴酚是同分异构体，由两分子苯丙素通过3-3’碳原子相连。20世纪30年代，日本学者衫井善雄首次从厚朴中分离得到厚朴酚。

近年来的研究表明厚朴酚与和厚朴酚有广泛的药理作用，例如具有针对胃癌、肺癌、皮肤癌等肿瘤的抗癌作用，保护心血管的保护作用、抗抑郁作用、降血糖作用、抗腹泻作用、镇痛作用、促进胃排空和肠推进作用以及抑菌作用。

从药用植物中寻找抑菌活性成分是当今开发、研制新型抑菌剂的热点。研究表明，厚朴酚与和厚朴酚有广谱的抗菌活性，对白色念珠菌、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抑制作用，且多数与影响细菌细胞膜的通透性有关。姜路路等研究发现和厚朴酚对于白色念珠菌的MIC和MBC分别为16μg/ml和32μg/ml[姜路路，张铭嘉，孟美竹，等.和厚朴酚通过ROS的积累和破坏细胞膜杀死白色念珠菌(英文)[J].微生物学报，2018，58(3)：511-519.]。向晓波等研究发现厚朴酚125mg/ml对白色念珠菌的抑制率达到66.32％[向晓波，周艳萌，冯琳颖，等.基于厚朴酚对白色念珠菌粘附性及其生物膜形成的影响探讨其抗龋作用[J].首都医科大学学报，2015，36(6)：942-945.]。刘丹等研究发现高浓度(0.75g/L)和厚朴酚对幽门螺旋杆菌具有抑制作用，在远低于最低抑菌浓度(0.33g/L)时，可有效抑制空泡毒素A的形成和分泌[刘丹，廖顺花，王莉新，等.和厚朴酚对幽门螺旋杆菌生长和空泡毒素A表达及活性的影响[J].微生物学通报，2013，40(9)：1657-1663.]。李婷等研究发现厚朴酚可明显降低变形链球菌生物膜的生长活性，使得膜内活菌比例明显下降，并且能抑制其致龋毒力因子ffh、gtfD、pdp等基因片段的mRNA的转录表达，从而导致生物膜结构受到破坏[李婷.厚朴酚对变形链球菌生物膜致龋毒力因子作用的研究[D].佳木斯：佳木斯大学，2013.]。乔瑞红等发现和厚朴酚对于MRSA的MIC为64μg/ml，且与阿米卡星、万古霉素等抗生素联用有协同作用，可以大大降低和厚朴酚和抗生素的最小杀菌浓度，甚至在部分菌株能逆转MRSA对阿米卡星、庆大霉素的耐药性[乔瑞红，谢鲲鹏，谢明杰.和厚朴酚抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌生物被膜形成[J].微生物学报，2016，56(8):1266.]。孔苗等对引起采后水果腐烂的青霉菌(Penicillium expansum)的链格胞菌(Alternaria alternala)抗菌活性进行测定，设定了3.13、6.25、12.5、25、50mg/ml五个浓度。结果表明，和厚朴酚酚对这两种菌菌丝的生长有明显的抑制作用，且随浓度的增加，抑制作用增强，浓度为50mg/mL时，可完全抑制前两天菌丝的生长，培养3、4、5、6天时其菌落直径明显小于对照及其他处理，抑制作用最强[孔苗，冯晓云，李文生等.和厚朴酚对水果采后致腐真菌的抑制作用[J].保鲜与加工，2005,28(10):613-615.]。Liu等通过研究发现，厚朴酚通过结合NDM-1酶活性以及抑制β-内酰胺酶活性对NDM-1阳性大肠杆菌具有明显的抑制作用，并且可与美罗培南联合起到增强抑菌的作用，MIC由16μg/mL提高到4μg/mL[Liu S,Zhou Y L,Niu X D,Wang T T,Li J Y,Liu Z J,Wang J F,Tang S S,Wang Y and Deng X M.Magnolol restores the activityof meropenem against NDM-1-producing Escherichia coli by inhibiting theactivity of metallo-beta-lactamase[J].Cell Death Discovery,2018,4:28]。Zuo等研究发现，厚朴酚与和厚朴酚对MRSA的MIC为16-64mg/L,效力于阿米卡星和庆大霉素相似，并且于常规抗生素联用时表现出协同抑菌作用，厚朴酚与和厚朴酚MIC降低为1-2mg/L，抗生素MIC降低为1-16mg/L。联合用药对10株MRSA均无拮抗作用。在24小时培养条件下，联合用药组合对MRSA的动态杀菌活性均优于分别单独作用[Zuo G Y，Zhang X J，Han J，et al.Invitro synergism of magnolol and honokiol in combination with antibacterialagents against clinical isolates of methicillin-resistant Staphylococcusaureus(MRSA)[J].BMC Complement Altern Med，2015，15:425.]