[发明专利]一种性能稳定的艾曲波帕制备方法

说明书

本发明公开了一种性能稳定的艾曲波帕制备方法，于反应箱中加入3’‑氨基‑2’‑羟基联苯基‑3‑羧酸(II)和盐酸，搅拌溶解；冰浴下滴加亚硝酸钠水溶液，滴毕，搅拌下加入含有乙酰乙酸乙酯和醋酸钠的乙醇溶液，升至室温，反应10小时，TLC检测反应完成；过滤，粗品用甲醇重结晶得中间体(Z)‑2‑[3’‑(2’‑羟基‑3‑羧酸联苯基)亚肼基]‑3‑氧代丁酸乙酯(III)，中间体(III)与3，4‑二甲基苯肼进行缩合环化反应制得艾曲波帕(I)。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，尤其是涉及一种性能稳定的艾曲波帕制备方法。

背景技术

艾曲波帕(Eltrombopag)是英国葛兰素史克公司开发的口服血小板生成因子类药物，是小分子血小板生成素受体激动剂，它可与人体跨膜区的血小板生成素受体相互作用，产生信号级联放大作用，从而诱导骨髓巨核细胞的增殖和分化。该药于2008年11月获得美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少。商品名为Promacta。艾曲波帕为首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，其批准治疗ITP患者是一重要里程碑。目前，该药还在进行治疗丙型肝炎病毒、慢性肝病以及和肿瘤相关的引起的血小板减少症的临床研究。

艾曲波帕的化学名为：3′-{(2Z)-2-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-3-联苯基甲酸。

世界专利第WO2001/089457号、第WO2002/057300号、第WO2003/098992号、第WO2010/114943号、第WO2013/072921号和第WO2013/04960号等报道了艾曲波帕的合成路线和制备方法。虽然反应条件或工艺参数有所差别，但合成路线基本相同，即通过3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸(中间体A)和1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(中间体B)间的缩合偶联反应制得艾曲波帕(I)。

其中，中间体A是以2-溴苯酚和邻卤素苯甲酸为起始原料，经过硝化、保护、还原、Suzuki偶联和脱保护等反应制备得到。

中间体B则是以3，4-二甲基苯胺为原料经重氮化和还原成肼，再与乙酰乙酸乙酯缩合环化制得吡唑酮衍生物。

分析己公开的艾曲波帕及其中间体的制备方法，普遍存在反应步骤多、环保压力大、成本较高等弊端，因而寻求更加简洁方便、绿色环保及成本可控的工艺路线，对于该原料药的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明为了克服现有技术的不足，提供一种性能稳定的艾曲波帕制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种性能稳定的艾曲波帕制备方法，于反应箱中加入3’-氨基-2’-羟基联苯基-3-羧酸(II)和盐酸，搅拌溶解；冰浴下滴加亚硝酸钠水溶液，滴毕，搅拌下加入含有乙酰乙酸乙酯和醋酸钠的乙醇溶液，升至室温，反应10小时，TLC检测反应完成；过滤，粗品用甲醇重结晶得中间体(Z)-2-[3’-(2’-羟基-3-羧酸联苯基)亚肼基]-3-氧代丁酸乙酯(III)，中间体(III)与3，4-二甲基苯肼进行缩合环化反应制得艾曲波帕(I)；