[发明专利]腙酰胺类衍生物及药物组合物

说明书

本发明提供了一类全新的腙酰胺类衍生物及含有其的药物组合物，所述腙酰胺类衍生物的结构式如式(I)所示，是一类全新的具有刺激毛囊生长、防治脱发的化合物。本发明提供的腙酰胺类衍生物毛囊生长刺激活性高、毒性小。此类化合物作为一种新化合物类型，可用于防治脱发。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及腙酰胺类衍生物及含有其的药物组合物。

背景技术

脱发(alopecia)，是一种以毛发减少为特征的皮肤疾病。它的种类较多，包括斑秃、假斑秃、赤秃、全秃、精神因素引起的脱发、营养元素缺乏引起的脱发、脂溢性脱发、药物化疗引起的脱发、雄激素性脱发等。人类的头发不仅具有生物学和生理学功能，而且由于头发的浓密程度以及发型对人外貌有明显影响，所以头发还有重要的心理学和社会学作用。当前，随着生活水平的提高，人们对美的要求日益迫切。由于脱发影响外表，对患者心理产生负面影响，因此会降低患者的生活质量。

从众多种类的脱发可以看出，引起脱发的原因很多，但大多数脱发原因尚不明确，给治疗带来了很大困难。目前本领域公认最有效的治疗雄性激素脱发方法是外用米诺地尔洗剂及口服非那雄胺(陈树新，李洁华，莫玉芳.米诺地尔洗剂与非那雄胺合用治疗雄激素性脱发的临床疗效观察[J].国际医药卫生导报，2006，12(6):64-65.)。据实验研究，在毛囊的体外培养中，加入米诺地尔(minuodier)可增加培养毛囊的生长时间。米诺地尔刺激、维持毛囊生长和延长毛囊生长期，使微小化的毛囊发育增大以及促毛乳头血管形成的功能，从而在治疗脱发中起重要作用。非那雄胺(Finasteride)为一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的5α-二氢睾酮过程中的细胞内酶-II型5α-还原酶的特异性抑制剂。然而，到目前为止已经证实米诺地尔和非那雄胺药物均存在明显的缺陷。米诺地尔的局部施用可引起一定程度的副作用发生，所述副作用诸如皮疹、局部炎症、头痛、多毛症等，而非那雄胺的口服施用已确定会产生对性生活有潜在负作用的激素功能障碍，具有遗传和生殖毒性。

因此，开发新型的防治脱发而副作用小的药物，具有重要意义。

发明内容

发明人发现，骨质疏松的治疗药物有治疗脱发的功能。基于此，本申请的发明人在自己实验室发现的一类新型的具有抗骨质疏松功能的化合物的基础上，进行了进一步的研究，惊喜地发现，该类新型的具有抗骨质疏松功能的化合物在刺激毛囊生长、防治脱发方面表现依然优越，并且该类化合物具有毒副作用小的优势，具有广泛的市场应用前景。

在本发明的第一方面，本发明提出了式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，

其中，X、Y分别独立地选自C₁～C₆烷基、羟基、巯基、氨基、硝基或氰基，所述C₁～C₆烷基、羟基、巯基、氨基独立地被R₁或R₃所取代，所述R₁和R₃独立任选地为氢、氰基、硝基、烷氧基、烷氨基、羟基、氨基、氟、氯、溴、直链烷基、环烷基、环烷基、烯基、五～十元杂环、五～十元芳杂环、苯环或R₁连同Y或R₃连同X形成五～十元杂环或五～十元芳杂环，其中，所述直链烷基、环烷基、烯基、五～十元杂环、五～十元芳杂环、苯环独立任选地被R’所取代；

R₂为氰基、硝基、烷氧基、烷氨基、环烷基、直链烷基、烯基、五～六元环、五～六元芳杂环、苯环，其中，所述直链烷基、环烷基、烯基、五～六元杂环、五～六元芳杂环、苯环独立任选地被R’所取代；

所述R’为氢、卤基、C₁～C₅烷氧基、C₁～C₅烷基、酯基、硝基、羟基、巯基，羧基、氨基、氰基、炔基、三氟甲基。