[发明专利]一种乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂组合物含有包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和掩味载体的固体分散体。所述制备方法包括：将乙酰胆碱酯酶抑制剂与掩味载体混合，然后采用热熔挤出法或喷雾干燥法，制得乙酰胆碱酯酶抑制剂固体分散体。本发明提供的乙酰胆碱酯酶抑制剂组合物，其掩味效果好，制成的产品口感好，产品质量稳定，同时不影响药物在体内的吸收，保证药物安全有效。所述制备方法能够简单地获得掩味效果较好的组合物，可以用于工业化生产中。

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合物及其制备方法。

背景技术

盐酸多奈哌齐(英文名donepezil hydrochloride，商品名ARICEPT)，化学名为1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚满酮-2-基)甲基]哌啶盐酸盐，化学结构式如下：

多奈哌齐是一种多奈哌齐酸六氢吡啶类氧化物，是第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，通过抑制AChE活性，使突触间隙乙酰胆碱(ACh)的分解减慢，从而提高ACh的含量，改善阿尔茨海默病(AD)患者的认知功能。

阿尔茨海默症(Alzheimer disease，AD)，又叫老年性痴呆，多发于老年人，而老年人易存在吞咽困难的问题。口崩片与其他剂型相比突出特点是可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，该剂型可很好地解决老年患者吞咽困难的问题，具有更好的顺应性。但目前市售的盐酸多奈哌齐口崩片，具有明显的苦味和麻味，令人难以接受，会降低患者用药的顺应性，甚至拒绝服用，不利于疾病的治疗和控制，进而影响患者的社交、职业与生活功能，随着全球老龄化问题的加剧，影响必然日益深远。

专利CN102038653A公开了一种盐酸多奈哌齐口崩片的制备方法，使用枸橼酸、碳酸氢钠、糖精钠、香精为矫味剂进行掩味。这种方法对于苦味不明显的药物可以一定程度上进行掩味，但对于盐酸多奈哌齐这种有明显苦味和麻味的药物，效果很弱。

环糊精包合是常用的掩味方法之一，然而，本发明分别使用羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精与盐酸多奈哌齐进行包合制备口崩片，制备得到的口崩片仍然有明显苦麻味。

专利WO2009001146公开了一种利用波拉克林钾离子交换树脂制备盐酸多奈哌齐口崩片的方法，可以抑制盐酸多奈哌齐口崩片的苦味和涩味。但目前可用于药用的离子交换树脂有限，价格昂贵，并且其制备工艺较为复杂，产业化难度较大。另外，药物-离子树脂形成的复合物在体内通过离子交换的方式将药物释放，受离子浓度的影响大，如果经过小肠时药物还未被体内的离子全部交换出来，可能导致释放不完全，吸收降低。

文献Preparation and Evalution of Taste-Masked Donepezil HydrochlrideOrally Disintegrating Tablets(Biol Pharm Bull.2010；33(8):1364-70.)公开了一种使用尤特奇EPO作为掩味材料的口崩片制备方法，其通过将尤特奇EPO与盐酸多奈哌齐溶解在含有微粉硅胶的95％乙醇溶液中，形成混悬液，再喷干制成微球，然后将微球与外加辅料压成口崩片，当盐酸多奈哌齐和尤特奇EPO的比例为1:2时，掩味效果最佳。然而，发明人经过试验评估，当活性成分和尤特奇EPO比例增至1:7，喷干颗粒制得产品略有掩味，但还可以感觉出明显的苦味和麻味。另外，发明人使用尤特奇EPO和盐酸多奈哌齐进行热熔挤出，活性成分和尤特奇EPO比例达1:5时，制备得到的产品依然存在苦麻刺激感。结合以上两项试验，发明人认为尤特奇EPO对盐酸多奈哌齐的掩味效果比较有限，难以令人满意，并非任意一种尤特奇就能掩味。

尤特奇EPO为胃溶材料，本发明人又选用了一种肠溶材料进行考察，使用醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和盐酸多奈哌齐进行热熔挤出，活性成分和HPMCAS比例1:5，但制备得到的口崩片苦麻刺激感明显，根本无掩味作用。胃溶材料和肠溶材料均无法达到掩味效果。