[发明专利]噻吩并嘧啶类衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种噻吩并嘧啶类衍生物及其制备方法。本发明提供了一种如式B所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：保护气体氛围下，溶剂中，在催化剂和碱的存在下，将如式C所示化合物与如式K所示化合物进行如下所示的偶联反应，即可；所述的催化剂包括钯类化合物和膦配体。本发明的制备方法可提高产物收率，降低生产成本；同时反应条件简单，工艺可操作性强，利于工业生产，减少三废的生成。

技术领域

本发明涉及一种噻吩并嘧啶类衍生物及其制备方法。

背景技术

7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(1-哌啶-4-基)-1氢-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-2-氨是一种强的JAK，FGFR，FLT3激酶抑制剂，在肿瘤、免疫系统疾病、过敏性疾病以及心血管疾病的治疗方面具有良好的应用前景。该化合物描述在专利CN106366093A并具有如下化学结构：

CN106366093A公开了该化合物的制备方法：

上述合成路线中，NaBH₄为硼氢化钠，MnO₂为二氧化锰，NIS为N-碘代丁二酰亚胺，TFA为三氟乙酸，Pd(dppf)Cl₂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，DIAD为偶氮二甲酸二异丙酯，PPh₃为三苯基膦，Pd/C为钯炭，Pd₂(dba)₃为三(二亚苄基丙酮)二钯，RuPhos为2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯。

但上述方法存在反应步数较多，产率低，需要柱层析分离纯化等问题，不适合工业放大生产，所以有必要改进其制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有的噻吩并嘧啶类衍生物的制备方法中存在的收率低、不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种噻吩并嘧啶类衍生物及其制备方法。本发明提供了一种新的合成思路，本发明的制备方法可提高产物收率，降低生产成本；同时反应条件简单，工艺可操作性强，利于工业生产，减少三废的生成。

本发明提供了一种如式B所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：保护气体氛围下，溶剂中，在催化剂和碱的存在下，将如式C所示化合物与如式K所示化合物进行如下所示的偶联反应，即可；所述的催化剂包括钯类化合物和膦配体；

其中，X为Br或I；

R为H或C₁-C₃烷基。

所述的如式B所示化合物的制备方法中，X优选Br。

所述的如式B所示化合物的制备方法中，R优选C₁-C₃烷基，更优选甲基。

所述的如式B所示化合物的制备方法中，所述的溶剂可为本领域常规的溶剂，优选水和有机溶剂的混合溶剂。所述的有机溶剂优选醚类溶剂，更优选二氧六环。所述的水和有机溶剂的体积比可为本领域常规的体积比，优选1:1-1:10，更优选1:2-1:5(例如1:3.3)。

所述的如式B所示化合物的制备方法中，所述的碱可为本领域常规的碱，优选无机碱，更优选碱金属碳酸盐(例如碳酸钠和/或碳酸钾)。

所述的如式B所示化合物的制备方法中，所述的钯类化合物可为本领域常规的钯类化合物，例如零价钯或二价钯盐，所述的二价钯盐优选PdCl₂和/或Pd(OAc)₂；

所述的如式B所示化合物的制备方法中，所述的膦配体可为本领域常规的膦配体，优选2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯(X-Phos)和/或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，更优选2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯。