[发明专利]一种大麻二酚衍生物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种大麻二酚衍生物及其制备方法。本发明提供的大麻二酚衍生物，在CBD基础上通过对苄位取代基改进以及侧链改进，形成式Ⅰ所示特定结构，其能够提高其抗炎效果，并降低毒性。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种大麻二酚衍生物及其制备方法。

背景技术

大麻提取物中鉴定出的60多种植物大麻素中，最丰富的两个主要活性成分是精神活性成分Δ9-四氢大麻酚(THC)和非精神活性成分大麻二酚(CBD)。大麻素显示出广泛的治疗作用，许多大麻素，尤其是CBD，显示具有有效的抗炎和免疫调节活性。现有技术中也有对CBD进行分子设计，来改善CBD作用的研究。

如Juknat,A.在CBD碳链苄位引入两个甲基能够明显提高CBD衍生物抗炎活性，降低IL6和TNFαmRNA表达(Juknat,A.J Basic Clin Physiol Pharmacol 2016,27(3),289-96.)。再如CBD具有较大的细胞毒性，在10μM CBD浓度下，LPS处理的BV-2细胞在6h后出现明显死亡(Kozela,E.Journal ofBiological Chemistry2010,285(3),1616-1626.)。而Kinney,W.A.通过对侧链4号碳引入极性基团得到KLS-13019(Kinney,W.A.ACS Med ChemLett2016,7(4),424-8)，其治疗指数和神经保护活性明显提高。

但是现有CBD及其衍生物抗炎效果不够好，并且具有较大毒性，限制了CBD及其衍生物的运用。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种大麻二酚衍生物及其制备方法。本发明提供的大麻二酚衍生物能够有效提升CBD的抗炎活性，降低其细胞毒性。

本发明提供了一种大麻二酚衍生物，具有式Ⅰ所示结构：

其中：

R₁选自以下结构：

R₂选自：H或C1～C4的烷基；

R₃选自：氢原子、卤素、羧基或氨基；

n为0～12。

优选的，R₂选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基；

所述卤素选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

优选的，选自式Ⅰ-1～式Ⅰ-9所示结构中的一种或几种：

本发明还提供了一种上述技术方案中所述的大麻二酚衍生物的制备方法，包括以下步骤：

a)化合物X与溴化苄反应，形成化合物a；

b)化合物a与化合物Y反应，形成化合物b；

c)化合物b与三溴化磷反应，形成化合物c；

d)化合物c与氮杂环化合物反应，形成化合物d；

e)化合物d脱除苄基后，与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇反应，形成式Ⅰ化合物；

或

化合物d脱除苄基后，与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇反应，再与将所得反应物与R₃I反应，形成式Ⅰ化合物；

其中：

R₃选自：氢原子、卤素、羧基或氨基；