[发明专利]氨基酸衍生物及其制备方法和应用、一种抗肿瘤胶束及其制备方法

说明书

本发明提供了氨基酸衍生物及其制备方法和应用、一种抗肿瘤胶束及其制备方法，属于抗肿瘤药物技术领域。本发明提供的氨基酸衍生物具有长脂肪链结构，能够增加活性药物的入胞性，从而使氨基酸衍生物具有逆转抗肿瘤药物耐药作用。本发明提供了一种抗肿瘤胶束，包括氨基酸衍生物和紫杉醇。此胶束具有良好的抗肿瘤以及逆转耐药作用。实施例结果表明，本发明提供的抗肿瘤胶束对于A549/TAX细胞的IC₅₀值可达0.56±0.12μM，说明其具有良好的逆转耐药作用。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，特别涉及氨基酸衍生物及其制备方法和应用、一种抗肿瘤胶束及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤已成为危害人类健康的主要原因。根据Global Cancer Observatory2018显示，全球恶性肿瘤新发病例约1808万例，死亡病例约956万例，5年生存率为40.5％。肿瘤的异质性使肿瘤出现侵袭性和耐药性，化疗药物发生耐药和转移是导致多数肿瘤患者治疗失败的重要原因。

紫杉醇是常用的一种化疗药物，属于植物类的药品，可以应用肺癌、乳腺癌、大肠癌等癌症的治疗。但是，紫杉醇在使用过程中，易出现耐药性，这可能是由于剂量反应的非线性剂量-效应关系或化疗导致肿瘤敏感性降低而产生耐药性。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供氨基酸衍生物及其制备方法和应用、一种抗肿瘤胶束，本发明提供的氨基酸衍生物具有逆转抗肿瘤药物耐药作用。

为了实现上述发明的目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种氨基酸衍生物，包括((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸、((S)-3-(萘-1-基)-2-硬脂酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸、2((N⁶-L-精氨酰)-N²-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸、((S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸或((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸。

本发明提供了上述氨基酸衍生物的制备方法，所述((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备方法包括以下步骤：

(1)HCl·NH₂-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与油酸进行缩合反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯；

(2)所述((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯在NaOH作用下进行脱苄酯反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸；

所述((S)-3-(萘-1-基)-2-硬脂酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备方法包括以下步骤：

(a)HCl·NH₂-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与油酸进行缩合反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯；

(b)所述((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯在Pd/C催化下进行氢解反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-硬脂酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸；

所述2((N⁶-L-精氨酰)-N²-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸的制备方法包括以下步骤：