[发明专利]眼用药物组合物

说明书

本发明提供了式(I)的化合物的眼用药物组合物：

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年12月5日提交的美国临时申请号62/944,074和2020年9月11日提交的美国临时申请号63/077,196的优先权。这些申请中的每一篇的公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开内容涉及眼用药物组合物。

背景

化合物N²-甲基-N⁴-苯基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(式I的化合物)是囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的活化剂并已经描述于例如WO2017112951中。也参见，S.Lee,等人,J.Med.Chem.2017；60,3,1210-1218，其描述了式I的化合物的眼施用以增加小鼠的泪液量。WO2017112951也描述了CFTR活化剂的施用可用于治疗干眼障碍。

需要开发活化囊性纤维化跨膜传导调节因子的合适药物制剂，其用于非全身治疗眼科疾病或障碍，包括干眼障碍。最特别地，需要适合眼施用的式I的化合物及其酸加成盐的储存稳定的眼用药物组合物。

发明内容

本发明提供了式I的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的储存稳定的眼用药物组合物。

在某些方面，本发明提供了眼用药物组合物，其包含

(a)式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，

其在所述组合物中的浓度有效治疗眼科疾病或病症，

(b)水，

(c)增溶剂，

(d)共溶剂，和

(e)抗氧化剂体系。

在其它方面，本发明提供了水性眼用组合物，在密闭容器中储存至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月之后，或在所述组合物的商业上可接受的失效日期之前，其包含式I的化合物：

和相对于式I的化合物的量不超过0.5％、优选不超过0.2％(通过HPLC)的式II的化合物，

在其它方面，本发明提供了水性眼用组合物，其包含式I的化合物和抗氧化剂体系：

其中在将所述组合物在密闭容器中储存至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月后，或在所述组合物的商业上可接受的失效日期之前，存在于所述组合物中的式II的化合物的量不会增加超过200％，如通过HPLC所测量的

在再其它方面，本发明提供了水性眼用组合物，其包含式I的化合物和抗氧化剂体系，

其中在将所述组合物在密闭容器中储存至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月后，或在所述组合物的商业上可接受的失效日期之前，所述抗氧化剂体系的存在量足以将存在于所述组合物中的式II的化合物的量相对于式I的化合物的量维持在或低于0.5％、优选在或低于0.2％(通过HPLC)

具体实施方式

通过参考形成本公开内容的一部分的以下详细描述，可以理解本发明。本发明不限于本文描述和/或显示的具体方法、条件或参数，并且本文使用的术语仅用于通过示例描述特定实施方案的目的，且无意限制要求保护的发明。