[发明专利]菲AMPK活化剂化合物、组合物、方法及其用途

说明书

本发明涉及用于AMPK的活化的具有通式I的化合物。还提供了包含用于AMPK的活化的所述化合物的组合物。

引言

AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)是能量稳态的进化保守的主调节子，其协调代谢途径以便平衡营养物质供应与能量需求。AMPK被认为是抵抗日益流行的代谢疾病诸如肥胖症、2型糖尿病、心血管疾病的关键药物目标。

AMPK活性存在于所有组织中，包括肝脏、肾、肌肉、肺和脑(PMID：10698692)。就结构而言，AMPK为由催化亚基(α)和两个调节亚基(β和γ)组成的异源三聚复合物。AMPK复合物在进化上是保守的，并且也可见于酵母和植物中。哺乳动物AMPK由不同同种型的亚基组成：α1、α2、β1、β2、γ1、γ2和γ3(PMID：11746230)，从而产生12种可能的异源三聚物组合。α2同种型主要可见于骨骼肌和心肌AMPK中；α1和α2同种型均可见于肝AMPK中；而例如在脂肪细胞和T细胞中，α1同种型AMPK占优势(PMID：16818670，PMID 15878856)。

2型糖尿病是一种复杂且异质的障碍。没有普遍适用的单一解决方案来治疗该疾病，因此建议药物和生活方式干预的组合。寻找以限定的作用机制适度活化AMPK(尤其是在肌肉和肝脏中)的天然分子可能提供模仿运动的作用并有助于维持/改善代谢健康。

尽管制药工业持续付出了大量努力，但没有可用于治疗代谢障碍的直接AMPK活化药物。尚未有任何临床试验注册以测试AMPK活化药物的作用。已鉴定/开发了几种合成AMPK活化剂。然而，它们要么没有口服利用率/口服利用率差(PMID：16753576、PMID：24900234)要么担心它们的不利影响，因为慢性且强烈的AMPK活化可能导致心脏糖原含量增加和肥大(PMID：11827995)。

已知有许多天然化合物/提取物可带来一些代谢健康有益效果，显示这些有益效果最有可能通过抑制线粒体呼吸来间接刺激AMPK。然而，这些代谢作用是否由AMPK介导在很大程度上难以捉摸，此外，还存在关于副作用/毒性作用(细胞/线粒体中毒)的担忧。

对直接活化AMPK的新天然化合物存在明显未满足的需求。

发明内容

本发明涉及一种具有通式I的化合物，

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为：H；OH；OCH3；O-糖苷；C-糖苷；酰化的O-糖苷；酰化的C-糖苷；硫酸化的O-糖苷；硫酸化的C-糖苷；卤素；伯醇、仲醇或叔醇；酮；醛；羧酸；酯；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选地被取代和/或任选地支链的C1至C20烷基；任选地被取代和/或任选地支链的C2至C20烯基；任选地被取代和/或任选地支链的C4至C20聚烯基；任选地被取代和/或任选地支链的C2至C20炔基，或任选地被取代和/或任选地支链的C4至C20聚炔基，或它们的衍生物或类似物，所述化合物用于AMPK的活化。

在一些实施方案中，OCH3基团可与相邻的OH基团环化以形成亚甲基二氧基桥。