[发明专利]精氨酸酶抑制剂及其使用方法

说明书

披露了具有式(Ib)或(Vc)的化合物或其药学上可接受的盐，包含具有式(Ib)或(Vc)的化合物的药物组合物，以及使用它们治疗癌症、呼吸道炎性疾病和抑制精氨酸酶的方法：其中R¹是‑H或‑C(O)CH(R^1a)NHR^1b；并且R^1a选自‑H、‑(C₁‑C₄)烷基和CH₂OR^1c；R^1b是‑H；或者替代性地，R^1a和R^1b与它们所附接的原子一起形成5元杂环；并且R^1c是H或‑CH₃。

背景技术

精氨酸酶是催化L-精氨酸转化为尿素和L-鸟氨酸的锰金属酶。存在两种同种型：精氨酸酶1是一种主要存在于肝细胞中的胞浆酶，在肝细胞中它在通过尿素合成而去除氨方面发挥关键作用，而精氨酸酶2是一种在肾脏中高度表达的线粒体酶，它参与鸟氨酸的产生，鸟氨酸是分别对细胞增殖和胶原蛋白产生很重要的聚胺和脯氨酸的前体。

尽管L-精氨酸不是必需氨基酸，因为在健康成人中它可以通过蛋白质转换来提供，但在各种生理和病理条件下(例如，妊娠、自身免疫疾病、癌症)，精氨酸酶的表达和分泌增加导致L-精氨酸水平降低。尤其是免疫细胞对L-精氨酸水平降低敏感。当面对低L-精氨酸微环境时，T细胞降低其增殖速率并降低CD3ζ链、IFNγ和裂解酶的表达，导致T细胞反应性受损。树突细胞通过降低其呈递抗原的能力来响应低L-精氨酸条件，并且自然杀伤细胞减少裂解酶的增殖和表达。

肿瘤使用多种免疫抑制机制来逃避免疫系统。其中之一是通过增加循环精氨酸酶的水平，增加肿瘤细胞的精氨酸酶表达和分泌，以及募集表达和分泌精氨酸酶的髓源性抑制细胞来降低L-精氨酸。这些机制一起导致肿瘤微环境中的L-精氨酸减少并产生免疫抑制表型。已证实精氨酸酶活性的药理学抑制可逆转动物模型中低L-精氨酸诱导的免疫抑制。因此，需要强效的和选择性的精氨酸酶抑制剂，作为单一药剂或与逆转其他免疫抑制机制的疗法组合来逆转免疫抑制并重新激活患者的抗癌免疫。

发明内容

在一个实施例中，披露了具有式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R¹是-H或-C(O)CH(R^1a)NHR^1b；并且

R^1a选自-H、-(C₁-C₆)烷基和CH₂OR^1c；

R^1b是-H；或者替代性地，R^1a和R^1b与它们所附接的原子一起形成5元杂环；并且

R^1c是H或-CH₃。

在一个实施例中，披露了具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R²是-H或-C(O)CH(R^2a)NH₂；并且

R^2a选自-H或-(C₁-C₆)烷基。

在一个实施例中，披露了其药学上可接受的盐：

其中

R³选自-H或-(C₁-C₄)烷基。