[发明专利]瑞加德松注射液及其制备方法

说明书

本发明公开了一种瑞加德松注射液及其制备方法，每5mL瑞加德松注射液中含有瑞加德松0.40～0.45mg，磷酸氢二钠40～45mg，磷酸二氢钠25～30mg，丙二醇230～260mg，依地酸二钠4～6mg，增溶剂230～260mg，抗氧剂40～60mg；所述增溶剂为甘油和/或乙醇。本发明的瑞加德松注射液中含有丙二醇，考虑到丙二醇的刺激性较强，为增加药物的临床适应性，在适当调节丙二醇的含量的同时，为增加药物瑞加德松的溶解性能，适当增加助溶剂。另外，为了增加产品的稳定性，添加了抗氧剂。为方便工业生产，在物料的加入顺序上进行了改进，使得本发明的制备工艺简单可控，无需特殊生产设备，适合放大生产。

技术领域

本发明涉及瑞加德松，具体涉及一种瑞加德松注射液及其制备方法。

背景技术

瑞加德松是一种新型腺苷受体激动剂，目前瑞加德松注射液这种制剂在国内还处于未进口、未上市状态。美国FDA公开的瑞加诺生药品说明书显示，除了主药瑞加诺生和注射用水之外，还包含丙二醇、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、依地酸二钠。美国专利US2010183503A1公开了一种瑞加诺生注射液，含有15%（w:v）的丙二醇，100mM磷酸缓冲盐调节注射液pH到7，以及0.1%含量的依地酸二钠，最后灌装熔封于5mL安瓿瓶。

中国专利文献CN105997852 B公开了一种瑞加诺生注射液及其制备方法，包含瑞加诺生、助溶剂、稳定剂、等渗调节剂、注射用水，其处方中不含有丙二醇、磷酸缓冲盐、依地酸二钠中的任意一种，所述助溶剂选自组氨酸、组氨酸和L-半胱氨酸的组合、组氨酸和甘氨酸的组合、组氨酸和精氨酸的组合中的一种；所述稳定剂是三羟甲基氨基甲烷和盐酸的缓冲体系，且用盐酸调节溶液的pH值为7.2-7.4。该发明专利处方组成完全不同于原研产品，辅料种类较多，操作相对复杂，并且增加了生产成本，同时也增加了药品安全性风险。

中国专利CN104224706 B公开了一种瑞加德松注射液及其制备方法，为保证该注射液的稳定性，采用加入Na₂HPO₄-NaH₂PO₄缓冲体系的方式，调节溶液的pH值，使其pH值控制在7.4。在上述瑞加德松注射液中，可以加入注射剂总量的0.5％-1.0％的丙二醇，可以降低瑞加德松的水解速度，有利于提高瑞加德松注射液的稳定性；另外，为确保该注射剂的稳定性，在注射液中加入乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)0.05％，EDTA-2Na与注射液中可能存在的金属离子络合，以提高瑞加德松注射液的稳定性；再有，为确保该注射剂的稳定性，注射液灭菌采用两次滤过法。该专利处方组成与原研产品相似，主要对工艺中的除菌方法及其原料药的稳定性进行了研究。实际操作中，发现瑞加德松的稳定性受很多因素的影响，除了灭菌工艺，还有溶解条件、物料加入顺序等。

中国专利CN106943347 A公开了瑞加德松注射液的放大生产方法，包括如下步骤：（1）配制质量含量为15%～35%丙二醇水溶液并加热至60～75℃，或者将丙二醇加入60～75℃的注射用水中溶解制成质量含量为15%～35%丙二醇水溶液，再加入瑞加德松维持在60～75℃下混合溶解，然后依次加入并溶解磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和依地酸二钠，混合至全溶后补加注射用水定容得到药液；其中采用浓配法来配制瑞加德松药液，浓配比例为50%～80%；（2）药液配制完成后进行过滤灌装，然后在湿热灭菌柜中于115～126℃下灭菌15～60min，即得；其中每1ml瑞加德松注射液中含有：瑞加德松0.07～0.09mg，磷酸氢二钠8～9mg，磷酸二氢钠4～5mg，丙二醇130～170mg，依地酸二钠 0.5～1.5mg，其pH值为6.3～7.7。该专利主要对物料的加入顺序及其对生产成本和产品质量的影响进行了研究。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种适合放大生产的瑞加德松注射液及其制备方法。