[发明专利]一种1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种1,2,3,4‑四氢萘衍生物及其制备方法和应用，所述1,2,3,4‑四氢萘衍生物的结构如式I所示，其中X选自Cl、Br或I中任意一种；所述制备方法包括以下步骤：将化合物A 1,2‑二氢‑6‑甲氧基‑4‑甲基萘、卤代剂和催化剂混合反应，得到化合物B 1,2,3,4‑四氢萘衍生物。本发明提供的1,2,3,4‑四氢萘衍生物及其制备方法和应用操作简单，危险性低，对环境友好，适合持续、稳定地进行放大生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用，尤其涉及一种安全、纯度高的1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

地佐辛被广泛应用于全麻诱导、术后镇痛和超前镇痛，并用于治疗内脏疼痛和癌症疼痛。地佐辛镇痛活性与吗啡相当，但其却较少有呼吸抑制、便秘、镇痛耐受和成瘾等不良反应。地佐辛的合成需要通过地佐酮肟中间体，地佐酮肟经过还原、拆分、脱甲基反应得到地佐辛。

现有地佐酮肟的工艺中，环氧化物的制备需要使用过氧化物，过氧化物易分解、有爆炸性和易燃性的特点，在生产过程中有潜在的起火、爆炸的风险，存在着很大的安全风险；在地佐酮的合成中使用氢化钠作为碱，并且在加热条件下进行环化反应，由于氢化钠见水剧烈反应，产生氢气，而且剧烈放热，潜在的燃烧、爆炸的风险高；使用大大过量的盐酸羟胺，易分解、甚至引起爆炸，也存在着的不小的安全风险。

CN108299173A公开了一种地佐辛关键中间体(5R,11S)-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-13-酮的不对称合成方法，所述合成方法包括：采用7-甲氧基-1-甲基-2-四氢萘酮为起始原料，在辛可尼丁衍生物催化下，立体选择性地合成得到烷基化反应中间体(1R)-1-(5-溴戊基)-7-甲氧基-1-甲基-四氢萘酮；再经碱作用下成环，经重结晶得到高手性纯度的(5R,11S)-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-13-酮。该发明反应收率高，成本低，条件温和，适于规模化高效合成地佐酮肟。但其反应中使用氢化钠容易造成安全事故。其反应路线如下：

Tetrahedron Asymmetry,1990,p265-270、Beilstein.J.Org.Chem.2018,p1421–1427中采用了手性季铵盐催化的不对称相转移催化法。在化合物C到化合物D1的取代反应中，在手性相转移催化剂存在下，经过亲核取代反应得到手性的化合物D1，后者再通过环化、肟化反应得到手性地佐酮肟。该方法在收率上有一定优势，但由于对映选择性不高，ee只有60％左右，后期还需要通过结晶、拆分等手段才能得到光学纯的产品。此外，此方法中所使用的金鸡纳碱衍生的手性季铵盐价格也不菲，价格上并不具备优势，使得这种方法的应用也受到限制。反应路线如下：

现有技术中由于原料选择中存在大量危险因素导致生产过程容易出现安全问题，因此，如何提供一种安全、高效、成本优势显著、绿色环保的地佐酮肟的制备方法，成为了亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用，尤其提供一种安全、纯度高的1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的1,2,3,4-四氢萘衍生物的制备方法安全、绿色环保。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种1,2,3,4-四氢萘衍生物，所述1,2,3,4-四氢萘衍生物的结构如式I所示：

其中X选自Cl、Br或I中任意一种。

本发明提供的1,2,3,4-四氢萘衍生物可用于地佐酮肟的制备，并能降低地佐酮肟制备过程中的危险性，同时对环境友好。