[发明专利]一种盐酸曲美他嗪缓释制剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种盐酸曲美他嗪缓释制剂及其制备方法，所述盐酸曲美他嗪缓释制剂由缓释微片和胶囊壳组成，每粒缓释胶囊由直径1‑3mm的缓释微片充填而成。该微片主要由盐酸曲美他嗪、粘合剂、稀释剂、缓释材料、润滑剂组成。所述的盐酸曲美他嗪缓释制剂包含如下重量百分比的组分：盐酸曲美他嗪50～80％，稀释剂1～20％，粘合剂1～20％，缓释材料10～40％，润滑剂0.1～5％。本发明还公开了盐酸曲美他嗪缓释制剂的制备方法：各物料制粒后压微片，按一定数量装入空心胶囊即得。该制备工艺稳定性好，工艺简单，生产效率高，适合工业化大批量生产。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种盐酸曲美他嗪缓释制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸曲美他嗪(Trimetazidine Dihydrochloride)，属于哌嗪类的衍生物，其主要通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠－钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。在临床上主要用于治疗冠心病心绞痛。口服给药后，曲美他嗪吸收迅速，2小时内即达到血浆峰浓度。单剂口服曲美他嗪20毫克后，血浆峰浓度约为55ng/ml。重复给药后，24-36小时达到稳态浓度，并且在整个治疗中保持非常稳定。曲美他嗪主要通过尿液以原型清除。清除半衰期约为6小时。

盐酸曲美他嗪由法国施维雅公司(Les Laboratoires Servier)首先研制和生产，是第一个作用于心肌细胞代谢的药物。目前市场上面主要以盐酸曲美他嗪片和盐酸曲美他嗪胶囊为主。盐酸曲美他嗪口服后吸收迅速，半衰期相对较短，单次口服用后不到2h即可达到血浆峰值，消除半衰期大约是6h，每天服药至少需要2次，所以体内的血药浓度很容易出现峰谷现象，这样会使有效的血药浓度维持时间短，患者依从差。于是，2017年盐酸曲美他嗪缓释胶囊(商品名：OD)在俄罗斯上市，规格为80mg，口服给药后14h达到血浆峰值，使用3天后达到稳态，食物不影响PK，在组织分布很好，经由肾脏以原型排泄。在俄罗斯上市后的第二年即瓜分了一半市场。但由于原研制剂采用的是微丸包衣的制备工艺，工艺复杂，上药效率低，含量均一性问题，工业化生产困难。相对于微丸包衣工艺，湿法制粒后压制微片工艺更简单，生产效率高，适合工业化大批量生产。

微片是指直径小于3mm的微型片剂，微片在临床效果上类似于丸剂，都是属于剂量分散型制剂。微片和微丸相比，尺寸大小更均匀，孔隙率更小，表面更光滑，批间差异更小，稳定性更好。患者在服用微片后，可以在胃肠道内均匀的分散，药物在胃肠的转运和吸收不受胃排空的速率影响，且在个体之间的差异较小；患者在服用微片后，其可以组成一个剂量的多个小单元释药行为的总和，个别小单元的制备缺陷不会影响整体制剂的释药行为；患者在服用微片后，由于微片与胃肠道黏膜的接触面积增大，从而能提高药物的生物利用度，还可以减轻和消除某些药物对胃肠道的刺激性。

在制备工艺上，微片是采用固定模具压制而成的，微片具备普通片剂的特征，在片重和尺寸方面都是精确可控的，生产的重现性好，每个微片单元的尺寸相同，重量相同，药物含量相同。对于个体化差异比较大的老人和儿童，微片可以根据个体需求调整用量方案，对微片进行计数服用，使服药更为灵活。

专利CN105616358公开了一种曲美他嗪缓释微丸组合物及其制备方法，保护了缓释微丸的组合物是由3种不同包衣增重的缓释微丸组成，通过不同比例混合的三种丸芯装入胶囊实现长效缓释、零级释放的效果。3种不同增重的微丸包衣工艺复杂，难度大，无法中控中间的包衣增重，微丸上药的失败率会大大增加，且国内现有药厂的设备均较落后，在含药的均匀性和缓释效果方面也不能很好的重现，若有个别缓释包衣膜破裂，就会有药物突释的情况发生。