[发明专利]化合物单晶及其制备方法

说明书

本发明提供一种化合物单晶及其制备方法。所述化合物单晶的制备方法包括以下步骤：1)熔融化合物，获取过冷熔体，向所述过冷熔体中引入化合物目标晶型的晶种，或使所述过冷熔体自发成核，得化合物目标晶型的多晶样品；2)以0.1‑100℃/min的升温速率第一次升温，将所述化合物目标晶型的多晶样品升温至T₃，所述T₃比T_m低0.5‑8℃，然后以0.1‑20℃/min的升温速率第二次升温，直至获得1‑10颗化合物目标晶型的单晶晶核；3)降温培养，得单晶。上述制备方法，从过冷熔体中选择性培养出化合物目标晶型的大尺寸、高质量单晶，成功解析出多种业界多年来无法解析的单晶结构。

技术领域

本发明涉及单晶结构解析领域，特别是涉及化合物单晶及其制备方法。

背景技术

单晶结构解析对于阐明化合物空间构象、化学反应机理、药物与靶点结合机制等超分子作用过程具有重要意义。目前，单晶结构解析多采用单晶X射线衍射分析技术。单晶结构解析的常规步骤包括：单晶培养，单晶测试和数据解析。培养尺寸大、质量好的单晶往往是限速步骤。

传统培养单晶的方法基于溶液结晶，包括缓慢挥发法、溶剂转移法等，这些方法变量多(需要尝试不同溶剂、浓度、温度、挥发速度等)、实验周期长。多晶型是化合物常见的现象，溶液法难以选择性培养多晶型化合物目标晶型的单晶。

熔体结晶是用来培养单晶硅等无机材料的常规方法，通常包括提拉法、泡生法、坩埚下降法等，需要特殊装置，且必须引入籽晶，适合制备用于工业的大尺寸单晶材料，而无法用于有机合成、药物研发等领域涉及到的单晶培养，尤其是有机化合物单晶培养。常规化合物熔体结晶通常获得多晶，难以获得单晶，其原因在于化合物从熔体中自发成核需要较高的过冷度(过冷度＝熔融温度-结晶温度)、而较高的过冷度下晶体通常会由于生长前沿的二次成核而形成多晶(通常为球晶)。只有少数特殊晶型例外，如灰黄霉素II晶型(Chemical Communications 2018,54(4):358-361)可在高过冷度下形成具有规则外形的单晶，硝苯地平β晶型(Crystal GrowthDesign 2012,12(4):2037-2043)，在球晶中会形成较大区域的单晶形貌。

近来学者们利用熔体结晶方法发现一些药用化合物的新晶型，这些晶型通常只能够由熔体结晶获得。由于前述原因，这些晶型的单晶难以培养，因此单晶结构很难解析。例如硝苯地平γ晶型1977年首次由熔体结晶获得(Archiv der Pharmazie 1977,310(2):116-118)，42年间关于它的单晶结构研究从未停止过，但一直无法解析。再如2013年首次报道的灰黄霉素III晶型(Journal of Pharmaceutical Sciences 2013,102(2):462-468)和2016年报道的维罗非尼β晶型和γ晶型(Crystal GrowthDesign 2016,16(10):6033-6042)，单晶结构也一直无法解析。

发明内容

基于此，本发明提供一种化合物单晶的制备方法，从过冷熔体中选择性培养出化合物目标晶型的大尺寸、高质量单晶，成功解析了多种业界多年来无法解析的单晶结构。同时，实验结果表明，该单晶制备方法可以从原料药出发，快速地制备手性药物的单晶、解析单晶结构、确定绝对构型。

具体技术方案为：

一种化合物单晶的制备方法，包括以下步骤：

1)熔融化合物，获取过冷熔体，向所述过冷熔体中引入化合物目标晶型的晶种，或使所述过冷熔体自发成核，得化合物目标晶型的多晶样品；若所述化合物本身即为目标晶型的多晶样品，则直接执行步骤2)；