[发明专利]青蒿素及其衍生物在制备热动力治疗敏化剂中的应用

说明书

本发明提供了一种青蒿素及其衍生物的新用途，即将青蒿素或其衍生物直接作为热动力治疗的敏化剂，用于肿瘤的热动力治疗；或将其与吲哚菁绿制成的脂质体纳米复合物作为热动力治疗的敏化剂，用于肿瘤的热动力治疗和/或光热治疗。将青蒿素或其衍生物及脂质体纳米复合物用于肿瘤的热动力治疗，不仅显示出优异的肿瘤靶向性，而且具有极高的协同光热治疗和热动力治疗抗肿瘤活性，作为抗癌药物具有显著的优势。

技术领域

本发明属于功能材料以及药物领域，具体涉及青蒿素衍生物、青蒿素衍生物与吲哚菁绿脂质体纳米材料在抗肿瘤中的应用。

背景技术

光动力疗法（PDT）是一种针对癌症的治疗方法，它利用光激发光敏剂，然后在氧气存在下进行光化学反应，以生成活性氧（ROS），诱导癌细胞和组织损伤。PDT具有微创性和非耐药性的优点，因此得到了广泛的开发。最近，出现了一种新的方法，即热动力治疗（TDT）。它使用热作为能源来激活敏化剂，然后产生ROS或其他自由基用于癌症治疗。相对于光，可以通过更多方式提供热，例如化学反应、光、超声、辐射和微波。因此，TDT是一种新颖且很有前景的癌症治疗方法。此外，在TDT中，加热后可直接从热力学敏化剂中获得活性物质，没有氧依赖性，因此TDT可以克服PDT对缺氧肿瘤疗效有限的不足。但是，目前相关报道仍罕见，少数热不稳定的偶氮二异丁腈衍生物可在热活化后分解并导致自由基的产生，因而作为用于癌症治疗的化学热敏剂。

吲哚菁绿(ICG)是目前唯一被美国食品药物管理局(FDA)批准用于临床的近红外成像试剂。ICG是一种三碳花菁染料，最大发射波长在795～845 nm之间，是一种具有两亲性结构的药物分子。ICG能够吸收光能并将其转化为热能或产生单线态氧，可用于光热治疗(PTT)或光动力治疗(PDT)。但它在光照环境中易分解，这给药物的保存和后续应用带来了困难。并且ICG在水溶液中表现出不稳定性，在生物组织中，例如血浆中的清除率较快(其中半衰期：2～4 min)限制了其在诊断及治疗方面的应用。而通过纳米进行修饰改造，则能够有效提高其光稳定性和热稳定性，页能有效的改进其水稳定性。

青蒿素是一种含有内过氧化物桥的倍半萜烯内酯，是一种著名的抗疟药。青蒿素作为一种抗疟药，已显示出较高的安全性。由于其独特的结构，除抗疟疾外，青蒿素及其衍生物还具有其他各种用途。最近报道，青蒿素过氧化物的过氧化物桥可以被Fe²⁺离子激活产生用于癌症治疗的活性自由基。不同于PDT过程中产生的ROS，青蒿素产生的ROS不依赖于周围环境的氧含量，这对于低氧肿瘤组织的治疗是特别有利。众所周知，由于血红蛋白的存在，血液中Fe²⁺离子的存储量相对较高。然而，它在肿瘤组织中未显示出特异性分布，并且肿瘤组织中的Fe²⁺离子水平太低而无法激活青蒿素，从而限制了青蒿素在临床应用中的发展。目前利用青蒿素的热敏感性产生活性物质用于肿瘤治疗仍未见报道。将青蒿琥酯和吲哚菁绿利用脂质体包载制备纳米材料用于肿瘤的光热治疗和热动力治疗也尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种青蒿素及其衍生物在制备肿瘤热动力治疗敏化剂中的应用，其不仅显示优异的肿瘤靶向性，而且具有极高的协同光热治疗和热动力治疗的抗肿瘤活性，作为抗癌药物具有显著的优势。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种青蒿素及其衍生物在制备肿瘤热动力治疗敏化剂中的应用，其是利用青蒿素及其衍生物具有热敏性及能在热效应条件下产生活性氧的特性，将青蒿素或其衍生物直接作为热动力治疗敏化剂，用于肿瘤的热动力治疗；或将青蒿素或其衍生物与吲哚菁绿制成的脂质体纳米复合物作为热动力治疗敏化剂，用于肿瘤的热动力治疗和/或光热治疗；

所述青蒿素衍生物包括蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿琥酯中的任意一种；

所述热效应条件是以直接或间接的加热技术，使温度升至≥48℃；所述加热技术包括加热、激光、超声、微波等。