[发明专利]一种含有米拉贝隆和索利那新的组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含有米拉贝隆和琥珀酸索利那新的片剂，其中的米拉贝隆为组合物的控释部分，琥珀酸索利那新则以片剂包衣的形式作为速释部分而存在，且可以在含有米拉贝隆的控释部分和含有琥珀酸索利那新的速释部分之间存在另外一层包衣，使得在该片剂的贮存期间米拉贝隆和琥珀酸索利那新得以彼此分隔，从而使两者能够更加稳定的共存于片剂中。

技术领域

本发明涉及一种新的用于治疗膀胱过度活动症的药物复方片剂，包括处于片剂中央部位的含有米拉贝隆的片芯的控释部分和处于片芯外层的含有琥珀酸索利那新的速释层。本发明将片剂中控释部分的控释功能和速释层的速释功能结合在了一起，按照设计的给药步骤，先后发挥了其中所含有的活性成分的药效，从而使患者获得两种药物在治疗对应的适应症上的协同效果。

背景技术

米拉贝隆(Myrbetriq)是一种β-3肾上腺能激动剂，临床上用于治疗有急迫性尿失禁、尿急和尿频等症状的膀胱过度活动症(OAB)。

索利那新是另一种用于治疗伴有尿失禁和/或尿频、尿急症的药物，一般以其琥珀酸盐即琥珀酸索利那新的形式应用于制剂中。虽然索利那新和米拉贝隆的适应症相同或相近，但两者具有不同的药理特征。不同于米拉贝隆，索利那新为毒蕈碱M3受体选择性拮抗剂。在药剂中，一般使用的为琥珀酸索利那新，在本说明书的后述部分，如无特别说明，“索利那新”既包括索利那新碱也包括琥珀酸索利那新，当其为琥珀酸索利那新时，相应的量是指折算成索利那新碱后的量。

米拉贝隆和索利那新具有不同的作用靶点和作用机制，两者在人体内的直接作用的位点不同，所以在给药后，它们在人体内药理、药代学特征也各异。人们发现，以一定的形式将两者联合用药，可以充分发挥两者的治疗优势，起到更好的治疗效果。但是首先，需要解决的是如何让这两种药物在同一个片剂中稳定共存，并且能够按照设计的给药顺序和给药量从制剂中溶出和被吸收利用。此前，已经有将米拉贝隆和索利那新制成复方制剂联合用药的报道。

CN104602693A公开了一种制备含有米拉贝隆和琥珀酸索利那新的两层片剂。其中的米拉贝隆作为内层控释部分，琥珀酸索利那新作为速释部分的外层速释部分，分别制备成相应的混合粉末，然后进行双层压片，获得含有特定规格的双层片剂。

JP2017078023A公开了一种含有活性成分为米拉贝隆或其药用盐的控释部分和含有活性成分为琥珀酸索利那新的速释部分的双层片剂。在实施例1中，总重为250mg的控释部分含有米拉贝隆25mg，总重为166.7mg的速释部分含有琥珀酸索利那新5mg。

WO2020097328A1公布文件公开了一种中心含有米拉贝隆片(Myrbetriq)作为片芯，而外层以利索那新和欧巴代进行包衣的片剂。其实施例1为片剂中心含有规格为25mg的Myrbetriq,而在外层用5mg索利那新和欧巴代以1：1比例进行包衣。实施例2和实施例1的区别是片剂中心含有规格为50mg的Mybetriq。实施例3和实施例1的区别是在外层用10mg索利那新和欧巴代以1：1比例进行包衣。实施例4和实施例2的区别在于外层用10mg利索那新和欧巴代以1：1比例进行包衣。其中的组合物的包衣层含有不依赖于pH值的水溶性包衣膜。

发明内容

本发明给出了一种新的制备含有米拉贝隆和索利那新的药物组合物的方法及由该方法制备而成的复方药物组合物。该药物组合物包括米拉贝隆的控释部分和索利那新的速释部分，可以制成片剂。患者服用该片剂后，可以使得片剂中的速释部分即含有利索那新的部分快速崩解、溶出和被吸收，而控释部分即含有米拉贝隆的部分，则能够按照设计的要求缓慢而受控地崩解、溶出和被吸收。

具体而言，本发明中的药物组合物，如含有米拉贝隆和索利那新的复方片剂，其中的含有米拉贝隆的控释部分位于片剂的中央部位，在患者服用该片剂后，首先，最外层的含有索利那新的速释部分崩解、溶出。其后，位于中央部位的含有米拉贝隆的控释部分将由其中的聚合物吸水后形成的水凝胶来控制释放。