[发明专利]含有三硫醚键的环肽化合物的固相合成方法

说明书

本发明涉及医药合成领域，公开了一种含有三硫醚键的环肽化合物的固相合成方法。该方法基于固相合成的方法，首先将树脂与Fmoc保护N端的氨基酸的羧基偶联，然后按多肽的序列设计依次进行氨基酸的酰胺键偶联，随后脱除半胱氨酸的巯基保护基，并与硫化试剂固相关环从而形成目标产物。该方法能够高收率地获得高纯度的含有三硫醚键的环肽化合物，并且该方法操作简单，合成周期短，成本低，适于含三硫醚桥环的环肽或母核结构中以三硫醚键为关键骨架的多肽衍生物的大规模生产。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，特别是涉及一种含有三硫醚键的环肽化合物的固相合成方法。

背景技术

以三硫醚键结构为代表的多硫骨架因其在调控生理活动等方面所发挥的关键作用而备受关注，近年来许多内源性的三硫醚化合物被报道，包括含三硫醚键结构的抗体等。同时，三硫醚键是许多天然产物的重要官能团，如Varacins A，DATS，Outovirin C等分子均具有极好的生理活性。此外，包括三硫醚化合物在内的多硫化物也已广泛应用于先进材料领域。以下为几类含三硫醚键结构的代表性分子：

多肽类药物是介于传统小分子药和生物药之间的一类药物，目前已上市80余种，其中含有环肽基本骨架的多肽类药物占多数。由于多肽药物与受体蛋白通常基于蛋白-蛋白相互作用从而发挥药效，环肽分子相比于传统小分子药物具有更宽广的相互作用界面，针对传统意义上“不可成药”的靶点具有更好的成药潜力。

尽管三硫醚键结构和环肽骨架都具有重要意义，然而，目前将三硫醚键结构引入多肽骨架中的报道极少。因此，开发含三硫醚键的环肽化合物的合成方法具有十分重要的科学意义。

发明内容

基于此，本发明提供了一种含有三硫醚键的环肽化合物的固相合成方法，该方法操作简单，合成周期短，成本低，所得产物的产率和纯度高。

具体技术方案如下：

一种含有三硫醚键的环肽化合物的固相合成方法，包括如下步骤：

步骤A：将氨基酸和树脂以固相合成方法制备得到式(A)所示的多肽树脂；

步骤B：脱去式(A)所示的多肽树脂中的巯基保护基，得到式(B)所示的含有两个巯基的多肽树脂；

步骤C：式(B)所示的含有两个巯基的多肽树脂中的巯基与硫源进行关环反应，得到式(C)所示的含有三硫醚键的环肽树脂；

步骤D：将式(C)所示的含有三硫醚键的环肽树脂进行收缩处理，然后经裂解液裂解，过滤除去树脂，将滤液纯化后即得式(D)所示的含有三硫醚键的环肽化合物；

其中，L选自：H、或者如下结构所示的基团：

Rx、Ry和Rz是指氨基酸的侧链、带有保护基团的氨基酸的侧链或者氢；

各Rn分别独立地选自：H、Rn与Rx相连形成四氢吡咯环、Rn与Ry相连形成四氢吡咯环、或者Rn与Rz相连形成四氢吡咯环；

R为巯基保护基；

M为氨基或者羟基；

Q选自：H、氨基保护基、烷基酰基、多肽分子中可接受的修饰基团；

n₁、n₂和n₃分别独立的选自：0、或者1以上的正整数。

在其中一些实施例中，所述含有三硫醚键的环肽化合物的固相合成方法包括如下步骤：