[发明专利]一种组合催化剂在特定傅克反应中的应用

说明书

本发明提供了一种三氯化铁和三氯化铟组合催化剂在特定傅克反应中的应用。更具体地说，本发明提供了一种三氯化铁和三氯化铟组合Lewis酸催化剂在制备列净类药物关键中间体中的应用。相对于现有技术，本发明中提供的三氯化铁和三氯化铟组合催化剂可以大大减少列净类药物关键中间体制备过程中无机盐的使用，显著降低“三废”的排放；同时，三氯化铁和三氯化铟组合催化剂可以显著提高列净类药物关键中间体制备过程中对位产物的选择性；可以显著提高目标产物的质量和收率，可以显著降低工艺成本。

技术领域

本发明属于有机化学和药物化学技术领域，涉及一种三氯化铁和三氯化铟组合催化剂在特定傅克反应中的应用。更具体地说，本发明涉及一种三氯化铁和三氯化铟组合Lewis酸催化剂在制备列净类药物关键中间体中的应用。

背景技术

自1877年Friedel和Crafts发现氯代烃和芳香化合物在化学计量的Lewis酸作用下可以发生亲电取代反应以来，即傅列德尔-克拉夫茨反应(简称傅克反应)，傅克反应就成为有机化学领域中碳碳键形成的最重要反应之一。傅克反应分为烷基化反应和酰基化反应两类，这两类反应的共同典型特征都是需要在化学计量的Lewis酸的催化作用下进行，常用的Lewis酸催化剂主要包括AlCl₃、ZnCl₂、BF₃·Et₂O等。

在傅克反应中，由于芳香化合物的苯环上取代基性质的差异，往往存在不同取代位置的产物。如下方案一所示的傅克反应中，苯环上甲基为邻对位定位基，所以该傅克反应的产物有邻位取代产物和对位取代产物。这种苯环上取代基的定位效应，很大程度上决定了傅克反应取代位置的选择性，所以往往得到的是不同取代位置的混合产物。

方案一

专利WO2005092877中报道了一种恩格列净关键中间体1的合成，如方案二所示。恩格列净关键中间体1的合成是采用苯甲醚和5-溴-2-氯苯甲酸在Lewis酸三氯化铝的催化作用下，通过傅克酰基化反应制得。由于甲氧基是强的邻对位定位基，所以该傅克反应的选择性较差，仅得到72.6％的目标产物1，同时产生了14.1％的邻位取代的产物2。所以，专利WO2005092877中报道目标产物1的收率仅64％。同时，由于苯甲醚中氧原子存在孤对电子，Lewis酸三氯化铝中铝原子的空轨道可与苯甲醚中氧原子的孤对电子配合，形成配合物。所以，在这种傅克酰基化反应中，Lewis酸三氯化铝的用量一般远远超过1个化学计量，有时候需要达到2个化学计量才可以使底物反应完全。Lewis酸的过量使用会导致反应淬灭后无机废盐增多，三废排放量大，环境污染重。

方案二

专利WO2009026537中报道了一种达格列净中间体3的合成，如方案三所示。达格列净关键中间体3的合成是采用苯乙醚和5-溴-2-氯苯甲酸在Lewis酸三氯化铝的催化作用下，通过傅克酰基化反应制得。由于乙氧基也是强的邻对位定位基，所以该傅克反应的选择性也较差，仅得到86.3％的目标产物3，同时产生了12.8％的邻位取代的产物4。所以，专利WO2009026537中报道目标产物3的收率仅58％。同样，苯乙醚与Lewis酸三氯化铝可以形成配合物，三氯化铝的量也需大大提高，导致反应的后续三废量较大，环境极不友好。

方案三