[发明专利]一种奥贝胆酸药物组合物及其制备方法和其应用

说明书

本发明提供了包含奥贝胆酸或其衍生物的药物组合物，及其制备方法和其应用。所述奥贝胆酸或其衍生物的药物组合物的制备方法省去了多次分批多步混合微晶纤维素的操作步骤，并通过制备工艺的优化提高了药物组合物的溶出度和质量均一性，且所制得的药物组合物具有产品均一性高、不易裂片、溶出度高等优点，进而提高药物的有效性和安全性，并有效解决了制剂脆碎度等质量问题。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种奥贝胆酸药物组合物及其制备方法和其应用。

背景技术

奥贝胆酸(obeticholic acid，6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆烷-24-酸，结构如式Ⅰ所示)为天然人胆汁酸CDCA(鹅去氧胆酸)的口服活性类似物，临床用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PSC)。

奥贝胆酸具有低溶解性和高渗透性的特点，药物溶解和溶出为其体内吸收的限速步骤。为此，提高药物溶出速度成为提高药物生物利用度的重要手段。已有研究采用减小原料药粒径、改变晶型等方式提高奥贝胆酸的溶解、溶出度和生物利用度。但药物粒径过小将会增大药物颗粒之间的静电作用，造成药物颗粒集聚成团，进而影响药物活性成分的分散性及其药物制剂的质量。并且，药物制剂中药学上可接受的载体(药用辅料)占比达到95％，而奥贝胆酸的占比及含量低，需要采取有效措施以解决制剂中药物颗粒的分散性以及奥贝胆酸与药学上可接受载体之间的均匀混合，进而解决药物制剂的质量均一性、药物溶出、生物利用度、有效性和安全性等问题，并成为本领域的研究热点。

CN107531742A采用干法制粒方法制备奥贝胆酸片剂，该方法包括筛分、预共混、干法制粒、总混、压缩、包衣和包装等步骤，其中，预共混包括下述步骤：

(1)根据处方设计，称取药物奥贝胆酸，将其与部分微晶纤维素采用混合器进行预混合，出料后，制得药物/微晶纤维素的预混物；

(2)另再取部分微晶纤维素加入步骤(1)的混合器中，进行混合，以清洗混合器内壁残留的药物奥贝胆酸，制得微晶纤维素清洗物后，出料；

(3)将步骤(1)制得的药物/微晶纤维素预混物，以及步骤(2)的微晶纤维素清洗物过1.0mm筛网，备用；

(4)将内制粒物料中余下的微晶纤维素分为1/4份(质量比，下同)、1/4份、1/2份，备用；

依次加入1/4微晶纤维素、“步骤(1)”中1/2的药物/微晶纤维素预混料、“步骤(2)”的微晶纤维素清洗物、“步骤(1)”中1/2的药物/微晶纤维素预混料、1/4微晶纤维素加入到另外一个容积更大的混合器中，进行混合；

(5)再加入羧甲淀粉钠和余下1/2的微晶纤维素进行混合；

(6)再将硬脂酸镁过0.5mm孔径筛网筛分后加入上述物料中进行混合。

该方法的制备工艺十分复杂，需将用于预混合的微晶纤维素(MCC)、羧甲淀粉钠(CMS-Na)和硬脂酸镁分别提前筛分，且预混合步骤中需将微晶纤维素多次分批与奥贝胆酸、其他药学上可接受载体按特定顺序混合，存在操作步骤繁琐、工序复杂、工艺稳定性差、生产效率较低、制造成本高、不利于大规模工业化生产等缺陷。

CN109620812A采用湿法制粒锅将奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物与药用辅料经预混制备得到其预混物，再经干法造粒制得所需制剂。该方法存在制备工艺不稳定、生产效率低、制备成本高、不利于大规模工业化生产等缺陷。

为此，急需开发一种操作简便、工艺稳定性好、成本更优、适合于大规模工业化生产的奥贝胆酸制剂制备方法，并有效解决其质量均一性和制剂溶出度等问题。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种奥贝胆酸或其衍生物的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：