[发明专利]一类苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一类苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有式(I)所示的结构；其中X和Y各自独立地为C或N，R¹、R²、R³、R⁴、A和B为不同的取代基；所述化合物的结构新颖，对于磷酸二酯酶10型均表现出优异的抑制作用，且可选择性地抑制磷酸二酯酶10型，而对其他的亚型磷酸二酯酶没有或具有极其微弱的抑制作用，即本发明所述化合物可以作为磷酸二酯酶10型抑制剂进行使用，制备成为药物，治疗和/或预防由磷酸二酯酶10型引发的相关疾病，例如肺动脉高压、肺纤维化、精神分裂症等疾病；同时，本发明所述也苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐可以作为荧光探针进行使用，例如在细胞成像、组织成像、活体成像等方面的应用。

技术领域

本发明涉及磷酸二酯酶10型(PDE10)抑制剂技术领域，更具体地，涉及一类具有PDE10抑制活性的新型苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，以及其在PDE10的相关疾病(例如，肺动脉高压，精神分裂症)和荧光探针方面的应用。

背景技术

环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内参与调节物质代谢和生物学功能的重要物质，是生命信息传递的“第二信使”。第二信使在细胞内普遍存在且广泛地参与调节细胞内的各种功能，如细胞增殖、分化、迁移和凋亡等。磷酸二酯酶(PDEs)具有水解cAMP和cGMP的功能，通过降解细胞内的cAMP或cGMP，调节其在细胞内的含量和存在时间，从而维持其在细胞内的平衡。这决定了PDE存在的广泛性和功能的重要性。

PDE10主要分布于大脑纹状体的中型多棘神经元(MSNs)，可以降解多巴胺信号传导所触发的细胞内第二信使，是治疗精神分裂症和亨廷顿症等疾病的潜在靶点，目前已有多个药物正处于临床II期研究。然而PDE10在大多数外周组织缺乏，主要分布在睾丸、附睾和肠神经节。但是近年来，PDE10被发现在PAH患者标本中含量升高，表明其在一定程度上参与了肺动脉高压的发病过程。与此同时，近期已有文章报道PDE10对PAH的具体疗效。肺动脉高压(PAH)是一类常见的恶性心血管疾病，病理状态下表现为肺动脉压力过高，临床症状包括呼吸困难、乏力、晕厥、心绞痛、咯血等。PAH病因复杂，左心疾病、缺氧、肺部疾病、慢性血栓栓塞均有可能导致发病，并且该病多发于结缔组织病者、待发性肺动脉高压家族史者。PAH由于早期临床症状不典型，预后差、病死率高等原因，被认为是心血管疾病中的癌症。目前病理学研究认为主要有三条细胞信号通路涉及了PAH的形成和发展，分别为NO/sGC/cGMP信号通路，PGI2/cAMP信号通路和ET-1信号通路。

精神分裂症(SCZ)是一组病因未明的重性精神病，临床上表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。精神分裂症发病机制未知，且有10％-30％的精神分裂症患者治疗无效。而近年来越来越多的证据表明磷酸二酯酶(PDE)在精神疾病中扮演重要角色。精神分裂症与细胞内环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)水平过低有密切的联系，所以抑制cAMP和cGMP的水解使之达到正常水平可能达到治疗精神分裂的效果。

荧光探针是在紫外-可见-近红外有特征荧光，并且其荧光性质(激发和发射波长、强度、寿命、偏振等)可随环境的性质，如极性、折射率、粘度等改变而灵敏的改变的一类分子。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，为了克服现有技术中苯并咪唑类化合物的应用不足，提供一类能用于治疗磷酸二酯酶10(PDE10)相关疾病以及具有荧光探针作用的苯并咪唑类化合物。

本发明的另一个目的是提供一类苯并咪唑类化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供一类苯并咪唑类化合物制备治疗PDE10相关疾病的药物的应用。

本发明的还一目的在于提供一类苯并咪唑类化合物作为荧光探针的应用。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：