[发明专利]一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸的制备方法，属于有机合成技术领域。以2,2‑二氟乙酰卤化物为原料，通过与α,β‑不饱和酯加成后，碱解得到α‑二氟乙酰中间体羧酸；接着在催化剂存在下与甲基肼水溶液缩合、环化得到3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸粗品；重结晶后得到3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸纯品。该方法优点在于操作简便，原料易得，反应收率高，反应过程通过多种途径减少了异构体，方便了产品纯化。

技术领域

本发明涉及一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，CAS：176969-34-9。英文名3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid。随着农药工业的发展及其化合物的层出不穷，杂环化合物占据了十分重要的地位，其中吡唑类衍生物作为杂环化合物中一个重要类别在新药研发领域更是具有重要地位，由于吡唑类衍生物表现出来的高效、低毒和结构多样性的特点，引起人们的广泛关注，许多新型的、高效的、对环境友好的吡唑类衍生物的农药产品应运而生。

3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是一类重要的医药和精细化工中间体，可用于各种杀菌剂及农药的合成，为合成氟苯吡菌胺、联苯吡菌胺和吡唑萘菌胺等酰胺类新型杀菌剂的关键中间体。

目前已有的合成方法如专利[US2011040096A1]，采用环合的方式得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，但其异构体比例较大为89：10，化学纯度更是＜90％，需要重结晶次数过多，操作相对比较繁琐，才可得到化学纯度＞99.5％产品，其收率＜75％。因此有必要开发新的合成方法来实现提高目标产物的比例，同时降低异构体比例的有效制备方法。

发明内容

为了克服上述降低反应过程异构体(杂质)的含量，并在原工艺的基础上进行全新的工艺改进。以2,2-二氟乙酰卤化物为原料，通过与α,β-不饱和酯加成后，碱解得到α-二氟乙酰中间体羧酸；接着在催化剂存在下与甲基肼水溶液缩合、环化得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸粗品；重结晶后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸纯品。该方法优点在于操作简便，原料易得，反应收率高，反应过程通过多种途径减少了异构体，方便了产品纯化。

本发明所述一种(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，包括如下步骤：

反应方程式如下：

其中，X为F或Cl；R₁为C1-C4烷基；R₂为二甲胺基、二乙胺基、吗啉基或2,2,6,6-四甲基哌啶；

第一步：取代/水解反应

将α,β-不饱和酯2和缚酸剂溶于有机溶剂中，在低温下滴加2,2-二氟乙酰卤1反应，接着加碱水解得到α-二氟乙酰中间体3的溶液；

第二步：缩合/成环反应

将α-二氟乙酰中间体3的溶液加入催化剂，接着与甲基肼水溶液低温缩合反应，随后减压升温反应成环，酸化得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸粗品，重结晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸4。

进一步地，在上述技术方案中，所述缚酸剂选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。

进一步地，在上述技术方案中，第一步所述溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。

进一步地，在上述技术方案中，第一步所述2,2-二氟乙酰卤1、α,β-不饱和酯2与缚酸剂摩尔比为1：0.95-0.98：1.0-1.5。