[发明专利]烷基活性羧酸酯脱羧原位甲基化的方法

说明书

一种烷基活性羧酸酯脱羧原位甲基化的方法，包括以下步骤：在钴催化剂、膦配体和有机溶剂存在的条件下，烷基活性羧酸酯与三甲基铝试剂发生反应，得到了目标甲基化的产物。本发明提供的方法利用三甲基铝作为甲基化试剂，商业便利，成功地构建了一系列重要的仲碳和叔碳中心；使用的羧酸酯底物来源丰富，合成简易；与之前报道的传统合成方法相比，该方法避免了贵金属催化剂的使用，符合绿色环境友好化学的要求；官能团兼容性较广，且成功应用于克级规模反应，转化率高，具有重要的合成化学价值。

技术领域

本发明涉及有机化合物合成领域，具体涉及一种烷基活性羧酸酯脱羧原位甲基化的方法。

背景技术

甲基在药物分子中具有十分重要的作用，例如在药物分子Suvorexant的7位上引入甲基可以极大地提高其生理活性及代谢稳定性，因此，在饱和碳上引入甲基成为了化学家们十分关注的问题。目前较多的方法是利用烷基羧酸的直接还原，但高温、贵金属催化剂以及强还原剂的使用极大的限制了该类方法的应用。近来，MacMillan教授课题组发展了光催化烷基溴与甲基磺酸酯的还原偶联反应进一步使该转化变得温和，但Ir络合物光敏剂以及硅醇还原剂的引入极大的提高了反应合成成本。

烷基活性羧酸酯的脱羧偶联反应近年来受到了化学家们的广泛关注，利用光催化，电催化以及过渡金属催化的方式，实现了一系列重要的脱羧偶联反应，然而到目前为止脱羧甲基化的反应从未报道过。

发明内容

有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种烷基活性羧酸酯脱羧原位甲基化的方法，以期至少部分地解决上述提及的技术问题中的至少之一。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种烷基活性羧酸酯脱羧原位甲基化的方法，包括以下步骤：

在钴催化剂、膦配体和有机溶剂存在的条件下，将下式(1)所示的烷基活性羧酸酯类化合物与三甲基铝反应，得到式(2)所示的原位甲基化的产物：

其中，R为取代或未取代的C1～C20烷基或者取代或未取代的C3～C20环烷基，当所述取代或未取代的基团具有取代基时，所述取代基为酰胺基、磺酰胺基、硼酯基、缩醛基、卤素、C2～C20烯基、三氟甲基、C1～C20烷氧基、C6～C20芳氧基、C6～C20芳基、C3～C20杂芳基、C1～C20烷胺基以及C6～C20芳胺基中的一种或多种的组合。

从上述技术方案可以看出，本发明的烷基活性羧酸酯脱羧原位甲基化的方法至少具有以下技术效果其中之一或其中一部分：

(1)本发明提供的方法，是通过钴催化活性羧酸酯的脱羧原位甲基化实现分子中饱和碳上甲基的引入，成功构建了一系列重要的仲碳和叔碳中心，为甲基化提供了新的方法和思路；

(2)相较于之前的方法具有催化剂廉价，甲基化试剂商业便利，底物来源广泛，官能团兼容性好等优势；

(3)本发明的方法已成功应用于克级规模反应，反应条件温和、转化率高，具有较大的合成化学价值和应用前景。

具体实施方式

本发明利用廉价的金属钴催化剂，以三甲基铝为甲基化试剂，首次实现了活性羧酸酯的脱羧原位甲基化反应，实现了温和条件下羧基向甲基的转变，提供了一条高效且便利的分子中引入甲基化的方法。

为了进一步阐明本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。