[发明专利]一种氨甲环酸衍生物及其制备方法和在制备治疗口腔癌药物中的用途

说明书

本发明属于生物医药技术领域，公开了一种氨甲环酸衍生物及其制备方法和在制备治疗口腔癌药物中的用途。该衍生物具有如式(I)所示的结构，经体外细胞实验发现，本发明氨甲环酸衍生物对口腔鳞状细胞癌细胞的生长具有显著的抑制作用；同时，本发明提供的氨甲环酸衍生物对采用二甲基苯并蒽诱发原位口腔癌的叙利亚金黄地鼠模型具有显著的治疗效果，其可以显著降低口腔癌金黄地鼠口腔黏膜单纯增生、异常增生和癌数目，有利于口腔癌患者的有效治疗。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种氨甲环酸衍生物及其制备方法和在制备治疗口腔癌药物中的用途。

背景技术

口腔癌是发生在口腔的恶性肿瘤的总称，大部分属于鳞状上皮细胞癌，即口腔黏膜发生变异。在临床实践中，口腔癌包括牙龈癌、舌癌、软硬腭癌、颌骨癌、口底癌、口咽癌、涎腺癌、唇癌、和上颌窦癌以及发生于颜面部皮肤黏膜的癌症等，是头颈部较常见的恶性肿瘤之一。口腔癌主要是由人们不良的生活习惯所引起，例如：长期嗜好烟、酒，经常不清洁口腔，用异物长期刺激口腔，或长期处于紫外线和电离辐射等环境下都是引发口腔癌的主要因素。

口腔癌患者的口腔常出现肿块、结节，或有白色、平滑式鳞状斑块状出现，口腔中无明显原因的反复出血、麻木、灼热或有干燥感，说话或吞咽时发生困难或不正常，严重影响患者的生活和工作，给患者带来极大的痛苦。

目前，治疗口腔癌的常见治疗方式有：手术切除、放射线治疗、化学治疗、中药治疗。其中手术治疗和放射线治疗是最常用的方法，但是手术治疗的风险大、费用高，而放射线治疗副作用大，大大的增加了口腔癌患者的痛苦。近年来，市面上逐渐出现了一些治疗口腔癌的药物，例如：顺铂、5-氟尿嘧啶、博来霉素等。但是上述药物整体治疗效果不明显，而且易于复发。因此，研究和开发出一种治疗效果好，不易复发的口腔癌是当前亟需解决的难题。

氨甲环酸(Tranexamic acid,TA)又名凝血酸，化学名为反-4-氨甲基环已烷甲酸，白色结晶性粉末；无臭，味微苦。在水中易溶，在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。分子式为C₈H₁₅NO₂；氨甲环酸为氨甲苯酸的衍生物，是一种抗纤溶的止血药物，止血机制与氨基己酸、氨甲苯酸相同，但作用更强，强度是氨基己酸的7～10倍、氨甲苯酸的2倍，而毒性相近。临床上氨甲环酸对虫咬症、湿疹皮炎、单纯性紫癜、慢性荨麻疹、人工性荨麻疹、中毒疹和药疹等效果显著，对红皮病、硬皮病、SLE、多形红斑、带状疱疹和斑秃亦有一定疗效，对遗传性血管性水肿疗效亦较好。最近，在本发明人课题研究发现TA具有较好的抗口腔癌活性，且尚未见相关报道。

近年来，随着肿瘤代谢异常特性研究的深入，与正常细胞相比，研究发现肿瘤细胞的代谢更为旺盛，需要更多的营养物质，其中包括多不饱和脂肪酸(Nat.Protoc 2006；1(3):1112-6.)，如共轭亚油酸(Conjugated linoleic acid，LA；共轭十八碳二烯酸)。LA为亚油酸的一组构象和位置异构体，这些异构体的共同特征为2个双键直接通过1个碳-碳单键连接，没有被亚甲基隔开，包括顺反构型共有十几种同分异构体。人工合成的共轭亚油酸仍是多种异构体的混合物，主要含有顺9，反11-LA和/或反10，顺12-LA；具有多种生理活性，如抗癌、减肥、抗动脉粥样硬化、控制Ⅱ型糖尿病等备受关注，且具有极高的生物安全性(Cancer Lett.2002；177:163-72.；Food Chem.2012；134(4):1839-46.；Sci Rep.2016；6:36614.)。同时，现有研究结果表明LA对肿瘤和代谢异常疾病组织具有一定的富营养型趋向富集性。

基于口腔肿瘤富营养型代谢特征，本发明设计将营养物质亚油酸化学修饰氨甲环酸衍生药物，以达到增强靶向口腔肿瘤代谢异常组织，提高疗效，降低副作用等功能。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述问题，本发明的首要目的在于提供一种氨甲环酸衍生物。

本发明的又一目的在于提供一种上述氨甲环酸衍生物的制备方法。