[发明专利]一种达泊西汀及其中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种达泊西汀及其中间体——式5所示的(S)‑3‑(叔丁氧羰基)氨基‑3‑苯基丙醇的合成方法，所述(S)‑3‑(叔丁氧羰基)氨基‑3‑苯基丙醇的合成方法如下列合成路线所示，其中化合物3是通过和乙醛在有机溶剂中在手性催化剂和聚合物构建的超分子催化剂作用下进行Mannich反应得到化合物4；所述的聚合物选自下列至少一种：PEG200、PEG400、PEG600、MeOPEG750、PEG800、PEG1000、PPG800、PPG1000。所述达泊西汀是由上述方法制备的(S)‑3‑(叔丁氧羰基)氨基‑3‑苯基丙醇按照合成路线所示的步骤进行合成。本发明所述达泊西汀及其中间体的合成方法具有原料便宜易得、收率高、成本低、更有利于工业化生产的特点。

(一)技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及到一种达泊西汀及其中间体——(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醇的合成方法。

(二)背景技术

达泊西汀，化合物8，英文名Dapoxetine，化学名(S)-N,N-dimethyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-1-phenylpropan-1-amine【(S)-(N,N-二甲基)-3-(萘基-1-氧基)苯丙胺】，原本是一种用来治疗抑郁症的选择性一轻色胺再吸收抑制剂，但相关医学临床试验数据显示其治疗男性早泄疗效显著，具有很广阔的市场前景，临床上使用其盐酸盐。2009年2月首先在欧洲芬兰和瑞典上市，用于成年男子早泄的按需治疗，成为改善男性早泄的新药。临床研究结果表明，达泊西汀能够快速地抑制血液中复合胺类的再摄取，对神经元受体没有直接作用并且半衰期短，作用更迅速，不良反应率更低，可以有效控制发于年轻男性的早泄症状。该药半衰期短、不良反应小、效果显著，是世界上第一种被批准治疗PE的口服处方药。

目前关于达泊西汀的合成方法，主要有三类方法：一类是先合成得到消旋的达泊西汀，然后再进行手性拆分；二类是以手性化合物为原料合成；三类方法是不对称催化合成。

第一类方法主要有以下三种合成路线：

路线1：【Wheeler.W.J,O'bannon.D.D,Journal of Labelled Compounds andRadiop harmaceuticals,1992,31(4):305-315】

路线2：【Sorbera.L,Castaner.J,Castaner.R,Drugs of the future,2004,29(12):1201-1205】

路线3：【陈品岗，张桂兰，俞峰，CN1821212】

以上三种方法虽然在起始原料的选择以及中间合成过程有所不同，所选择的拆分剂都是L-酒石酸，这些拆分方法为了得到较高的ee值，通常需要进行多次重结晶，而且由于该类方法都是在反应的最后阶段进行拆分，因此会浪费原料，又不经济且造成环境污染。

第二类方法主要有以下三种路线：

路线1：【胡凡，邵长坤，李胜，陈冠元，王伸勇，王晓俊，胡隽恺CN103664660】

路线2：【曾培安，何雄，吴健民，贺莲，刘娟,CN105061230】

路线3：【Chincholkar.P.M,Kale.A.S,Gumaste.V.K,Tetrahedron,2009,65(12):2605-2609】

以上三种方法都是以手性化合物为原料，前两条路线反应步骤简单，最后一条路线步骤繁琐，其缺点是手性原料较昂贵，商业上不易购买。

第三类方法主要有以下三种路线：