[发明专利]一种达泊西汀及其中间体的合成方法

权利要求书

1.一种(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醇的合成方法，所述合成方法依次按照如下步骤进行：

(1)式1所示的苯甲醛经缩合反应得到化合物2；

(2)化合物2在碱性条件下经消除反应得到化合物3；

(3)化合物3和乙醛在有机溶剂中在手性催化剂和聚合物构建的超分子催化剂作用下进行Mannich反应，得到化合物4；所述的聚合物选自下列至少一种：PEG200、PEG400、PEG600、MeOPEG750、PEG800、PEG1000、PPG800、PPG1000；所述的有机溶剂为乙腈；所述的手性催化剂如下所示：

(4)化合物4经还原得到式5所示的(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醇；

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的聚合物为PEG1000。

3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述手性催化剂、聚合物、化合物3、乙醛的物质的量之比为0.2-0.5:0.1-1:1:1-30。

4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述手性催化剂、聚合物、化合物3、乙醛的物质的量之比为0.2:0.6:1:10。

5.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，Mannich反应温度为-20～30℃。

6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，Mannich反应温度为0℃。

7.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤(3)按照如下实施：

先将手性催化剂、聚合物、有机溶剂混合，然后在-20℃～30℃下与化合物3和乙醛混合，保温搅拌反应，充分反应后经后处理得到化合物4；所述手性催化剂、聚合物、亚胺、乙醛的物质的量之比为0.2-0.5:0.1-1:1:1-30。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤(3)按照如下实施：

先将手性催化剂IV、PEG1000、乙腈混合，然后室温下与化合物3混合，再在0℃下与乙醛混合，于0℃保温搅拌反应，充分反应后经后处理得到化合物4；所述手性催化剂IV、PEG1000、亚胺、乙醛的物质的量之比为0.2:0.6:1:10。

9.一种(S)-(N,N-二甲基)-3-(萘基-1-氧基)苯丙胺的合成方法，按照如下步骤进行：

(1)式1所示的苯甲醛经缩合反应得到化合物2；

(2)化合物2在碱性条件下经消除反应得到化合物3；

(3)化合物3和乙醛在有机溶剂中在手性催化剂和聚合物构建的超分子催化剂作用下进行Mannich反应，得到化合物4；所述的聚合物选自下列至少一种：PEG200、PEG400、PEG600、MeOPEG750、PEG800、PEG1000、PPG800、PPG1000；所述的有机溶剂为乙腈；所述的手性催化剂如下所示：

(4)化合物4经还原得到式5所示的(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丙醇；

(5)化合物5脱Boc得到化合物6；

(6)化合物6经Eschweiler-Clark甲基化反应得到化合物7；

(7)化合物7与1-萘酚发生Mitsunobu反应得到式8所示的(S)-(N,N-二甲基)-3-(萘基-1-氧基)苯丙胺；

10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述手性催化剂、聚合物、化合物3、乙醛的物质的量之比为0.2-0.5:0.1-1:1:1-30；Mannich反应温度为-20～30℃。

11.如权利要求10所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述手性催化剂、聚合物、化合物3、乙醛的物质的量之比为0.2:0.6:1:10。