[发明专利]一种阿奇霉素类化合物及制备方法与应用

说明书

本公开提供了一种阿奇霉素类化合物及制备方法与应用，其化学结构式如式Ⅰ所示其中，R为三氮唑、取代的三氮唑、氧基苯基或者取代的氧基苯基。本公开提供的阿奇霉素类化合物有利于增强与作用位点的结合，并且具有较好的抗敏感菌和耐药菌的活性。

技术领域

本公开涉及有机化合物及医药技术领域，涉及一种阿奇霉素类化合物及制备方法与应用。

背景技术

这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然构成现有技术。

1928年，英国细菌学家弗莱明发现了世界上第一种抗生素类抗菌药物—青霉素。随后，各类天然或半合成抗生素相继问世，其中包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类、大环内酯类抗生素。此外，以环丙沙星、诺氟沙星为代表的喹诺酮类化学治疗药也先后涌入市场。20世纪抗菌药物，特别是抗生素类药物的蓬勃发展为各种细菌感染性疾病提供了丰富的治疗方案，有力推动了人类进步和社会发展。然而，近年来由于抗生素的滥用，细菌的耐药现象空前泛滥。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药肠球菌、多药耐药肺炎链球菌、多重抗药性结核杆菌的传播严重制约了感染性疾病临床治疗方案的选择，对于免疫功能缺陷患者，甚至可能导致治疗的失败。因此，新型抗耐药菌抗生素的发现是当今新药研究、开发领域的热点。

大环内酯，作为一类天然或半合成的抗生素，不仅具有优良的抗菌活性，而且在临床用药时耐受性好、极少发生青霉素类药物的过敏性反应，因而在呼吸道感染、软组织感染的临床治疗中具有重要的地位。近年来，随着分子生物学的发展，针对大环内酯母核的半合成结构修饰不断涌现出显著的成果，业已引起全球的普遍关注，并成为抗耐药菌抗生素研究与开发的主导力量之一。

发明内容

本公开的目的是提供一种阿奇霉素类化合物及制备方法与应用，该类化合物有利于增强与作用位点的结合，并且具有较好的抗敏感菌和耐药菌的活性。

为了实现上述目的，本公开的技术方案为：

第一方面，本公开提供了一种阿奇霉素类化合物，其化学结构式如式Ⅰ所示

其中，R为三氮唑、取代的三氮唑、氧基苯基或者取代的氧基苯基。

第二方面，本公开提供了一种上述阿奇霉素类化合物的制备方法，包括以起始原料1为起始原料按照以下反应路线制备式Ⅰ所示化合物：

其中，所述取代原料为苯酚、取代苯酚、叠氮钠与苯乙炔的组合或叠氮钠与取代苯乙炔的组合，R为三氮唑、取代的三氮唑、氧基苯基或者取代的氧基苯基。

第三方面，本公开提供了一种药物组合物，含有上述阿奇霉素类化合物或其药学上可接受的盐。

第四方面，本公开提供了一种药物制剂，包括上述阿奇霉素类化合物或其药学上可接受的盐或含有上述药物组合物和药学上可接受的辅料和/或载体。

第五方面，本公开提供了一种上述阿奇霉素类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物或药物制剂在制备抗菌药物的应用。

本公开的有益效果为：

1.本公开的阿奇霉素类化合物中的C-2'、C-3'分别保留了羟基和二甲氨基，从而保证了化合物的抗敏感菌活性。

2.本公开的阿奇霉素类化合物中在C-4”引入芳基氨基甲酸酯基团，不仅增强该结构片段与作用位点的结合，而且增强了化合物的抗耐药菌活性。

3.本公开在的阿奇霉素类化合物中在C-11,12位引入环碳酸酯结构，以提高AZM母核的稳定性、改善目标化合物的体内抗菌活性。

4.本公开在的阿奇霉素类化合物具有良好的抗敏感菌和耐药菌的活性。例如化合物B13对C.albicans ATCC10231的活性比对照药阿奇霉素和克拉霉素提高了64倍。