[发明专利]核苷盐及其制备方法

说明书

本发明涉及化学合成领域，尤其涉及式(III)或式(IV)所示的核苷盐及其制备方法。本发明提供的方法操作简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，在实验室中可方便实现10‑100克级的制备，可适合大规模制备。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种核苷盐及其制备方法。

背景技术

埃博拉病毒病(EVD)自1976年首次在扎伊尔(现刚果民主共和国)和苏丹暴发以来，已经发生了多起间歇性疫情，引发了国际公共卫生的特别关注。埃博拉病毒病(EVD)是由埃博拉病毒引起的人类和灵长类动物产生埃博拉出血热的烈性传染病。埃博拉病毒(ebov)因其极高的致死率而被世界卫生组织列为对人类危害最严重的病毒之一。在幸存者中，埃博拉病毒(ebov)在急性感染发作后可在体液中持续数月，可能导致与埃博拉病毒病(EVD)相关的后遗症和病毒复发。尽管目前的疫情已经结束，但未来同样具有毁灭性的疫情以及幸存者身上观察到的持续性病毒的可能性。在埃博拉病毒病(EVD)爆发的过程中，干扰RNA、单克隆抗体(ZMAPP)及小分子核苷(TEAD)抗病毒药物如favipiravir和brincidofovir都被用作抗埃博拉药物，已在早期临床试验中进行了评估。另外，一种核苷类似物Galidesivir也已进入临床开发阶段。但迄今为止，这些潜在的治疗方法中缺少能够治疗急性感染或病毒持续性和后遗症方面的方案。因此，开发安全、有效的治疗埃博拉病毒病(EVD)的药物意义重大。

近年来，关于核苷类抗病毒类药物研究极为活跃，截至目前，已有多篇专利与文献进行报道(见WO 2015/069939 A1；WO 2017/184668 A1；ES 2 465 265T 3；CN 102015714A)。尤其，从数以千计的不同核苷和核苷膦酸类似物组成的抗病毒文库中优选出前体化合物核苷Nucleoside(Nuc，式I所示)组成的GS-5734(式II所示)作为腺苷类似物的一种单磷酸酰胺前药，具有抗埃博拉病毒(ebov)的活性(Nature 2016，531，381-385；J.Med.Chem.2017，60，1648-1661；Veterinary Microbiology 2018，219，226-233)。由于Nucleoside在中性水及绝大多数有机溶剂中都难溶解(仅在二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中溶解)等原因，使几乎所有的文献资料都集中在其前药的研究中，使其诸多含磷酸片段的前药具有作为新型的抗埃博拉病毒(ebov)化合物的应用前景。然而，因Nucleoside(Nuc)化合物的难溶性导致该类化合物的药学上盐基尚无研究文献资料报道。从药物化学研究角度来说，解决符合药学研究的Nucleoside(Nuc)盐有可能会替代其前药，因此稳定的高纯度Nucleoside(Nuc)盐研究尤为重要。Nucleoside(Nuc)分子本身含有多个羟基，合成、纯化难度均较大，目前对于Nucleoside(Nuc)的合成，大多采取多苄基保护羟基，最后脱苄基以及上腈基均需在低温-78度等较为苛刻的条件下反应。因此，建立一种条件温和、高效、低成本、可放大制备高光学活性的Nucleoside(Nuc)盐酸盐、硫酸盐及其制备具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种核苷盐及其制备方法，本发明提供的方法操作简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，在实验室中可方便实现10～100克级的制备，可适合大规模制备。

本发明提供了式(III)或式(IV)所示的核苷盐：

本发明提供的核苷盐为抗病毒活性核苷Nucleoside的盐酸盐(式(III)所示)或硫酸盐(式(IV)所示)。本发明提供的盐酸盐或者硫酸盐具有良好的水溶性，表现出良好的应用前景。

本发明还提供了一种核苷盐的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：D-核糖转化为化合物2；