[发明专利]右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法、右旋艾普拉唑及其制备方法

说明书

本发明公开了右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法、右旋艾普拉唑及其制备方法，涉及药物中间体。右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法包括：将待纯化的右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂混合打浆，使得艾普拉唑钾盐右旋异构体进入母液，再进行固液分离，得到富集了右旋艾普拉唑钾盐的母液。以上述母液为原料与反应用酸进行反应生成右旋艾普拉唑，利用水和第二有机溶剂起到助溶作用避免右旋艾普拉唑析出，然后再对右旋艾普拉唑进行提纯。得到的右旋艾普拉唑具有很高的e.e值，且不受右旋艾普拉唑钾盐e.e值的影响，产品e.e值稳定，批间差异小。

技术领域

本发明涉及药物中间体技术领域，且特别涉及一种右旋艾普拉唑及其制备方法。

背景技术

艾普拉唑是一种新型质子泵抑制剂，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和糜烂性食管炎。艾普拉唑含有一个手性中心，是两种单一对映体R和S型对映体的外消旋混合物。CN101098867A中公开了艾普拉唑单一对映体的制备方法，动物试验表明，艾普拉唑光学异构体即右旋或左旋艾普拉唑与其外消旋体相比，在治疗与胃酸过多相关的疾病中具有更优异的治疗效果。

专利CN1098261C公开了几种拉唑类的对映体含量高的化合物的提纯方法，以溶剂选择性地析晶出外消旋体，再蒸发除去溶液中的溶剂，得到提高了旋光纯度的单一对映体。但由于艾普拉唑与其它拉唑类在结构和性质上存在差别，该方法并不适用于艾普拉唑体系，所得产物不仅e.e值较低，且批间差异很大。

专利CN108689995A公开了以5-(1H-吡咯-1-基)-2-巰基苯并咪唑作为起始原料，经过一系列化学反应，制得光学活性艾普拉唑，该方法反应过程复杂，步骤繁琐，有机溶剂用量较大。并且该专利没有提及如何从艾普拉唑消旋体或右旋艾普拉唑粗品获得高e.e值的右旋艾普拉唑。

专利CN101098867B公开了对右旋艾普拉唑粗品进行提纯的方法，将(+)-艾普拉唑粗品溶于有机溶剂中，得到澄清溶液，活性碳室温脱色，过滤，蒸发。将残余物溶于二氯甲烷和丁酮的混合物中，室温搅拌一或两天，冰箱放置过夜，过滤，得到白色固体(+)-艾普拉唑。该方法耗时较长，实验条件较为苛刻，需在低温下放置过夜，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法，其通过有机溶剂的选择，在所选的有机溶剂中加入e.e值较低的右旋艾普拉唑钾盐进行打浆，使艾普拉唑钾盐右旋体选择性地进入液相中，从而液相中右旋艾普拉唑钾盐的e.e值显著提高，且结果稳定性高，有利于提高右旋艾普拉唑产品的质量稳定性。

本发明的另一目的在于提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，该方法不受原料e.e值的制约，可以得到高光学纯度的右旋艾普拉唑，产物的e.e值稳定，批间差异小，反应过程简便易行适于工业化应用。

本发明的第三目的在于提供一种右旋艾普拉唑，其具有很高的e.e值，且e.e值稳定，生产成本低。

本发明创造性地利用有机溶剂对右旋艾普拉唑钾盐进行打浆，使得艾普拉唑钾盐右旋体富集于液相中，能够显著提高母液中右旋艾普拉唑钾盐的e.e值，再对该液相中的右旋艾普拉唑钾盐进一步提纯，能够获得e.e值高于98％、批间差异小、收率高的产品。

本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。

本发明提供了一种右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法，包括如下步骤：

将待纯化的右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂混合打浆，再进行固液分离，得到富集了艾普拉唑钾盐右旋体的右旋艾普拉唑钾盐母液；

其中，第一有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的任意一种或多种；优选地，第一有机溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯；

优选地，右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂的混合是在20-30℃的温度条件下搅拌1-17h，且右旋艾普拉唑钾盐与第一有机溶剂形成浆液；更优选地，搅拌时间为1-4h。