[发明专利]一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明属于药物制剂领域，涉及一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用。本发明的一个方面提供一种美洛昔康组合物，所述组合物包含美洛昔康和潜溶剂，其中所述潜溶剂为包含水和有机溶剂的混合溶剂。本发明的另一方面提供另一种组合物，所述组合物包含美洛昔康、溶剂和pH调节剂，所述pH调节剂至少包含枸橼酸。本发明的药物组合物能够显著提高美洛昔康在液体制剂中的溶解度，以及优异的稳定性。本发明提供的美洛昔康组合物甚至可以直接用于静脉推注给药，快速达到术后镇痛的有效治疗浓度。另外，该组合物制备工艺简单，室温下短时间内搅拌分散即可完成，易实现放大生产。

本申请同时要求以下在先申请的优先权：2018年5月11日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为201810450456.6，发明名称为“一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用”的在先申请；以及2018年5月11日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为201810451076.4，发明名称为“含有pH调节剂的美洛昔康组合物、其制备方法及应用”的在先申请。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用。

背景技术

美洛昔康(Meloxicam或“MLX”)是一种烯醇类非甾体类抗炎药，分子式：C₁₄H₁₃N₃O₄S₂，分子量：351.40，化学名：4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物。该化合物具有以下化学结构式：

美洛昔康在水中几乎不溶，25℃水中的溶解度仅为0.003414mg/mL，在三氯甲烷、丙酮、乙醇中微溶。因此，尽管Bringer Ingelheim、Iroko、Recro Pharm等开发出美洛昔康多种剂型，但美洛昔康溶解度的改善仍然是该药物静脉注射剂的开发难点。

对于难溶性药物，通常可通过改变药物的物理化学性质从而改善溶解度。如将药物制备成盐或改变药物晶型。例如，Ochi等采用Tris、精氨酸、DEA、TEA等通过重结晶方法与美洛昔康成盐。Alladi Saritha等采用球形结晶技术，将美洛昔康晶型转变为球形，从而提高其溶出速率。但是，成盐或改变晶型的方法均有局限性，如成盐方法需对药物及其盐型进行分离，而晶型的形成受多种因素影响，如搅拌速度、搅拌时间、温度和溶剂种类等，受限于制备方法及盐或晶型的稳定性。

此外，也可从制剂角度出发，如使用混合溶剂、采用包合物技术或通过新剂型新技术提高难溶性药物的溶解度。目前，国内外也已通过上述方法对美洛昔康进行了研究，但均面临制剂工艺复杂、使用辅料过多且多种辅料及有机溶剂并不适用于静脉注射给药的难题。

例如，WO2008062274A2通过使用含有吡咯烷酮、乙醇和水的混合溶剂提高美洛昔康溶解度，但吡咯烷酮并不适合静脉给药。US2010137292A1通过使用有机碱葡甲胺、N,N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇作为混合溶剂对美洛昔康增溶，但N,N-二甲基乙酰胺同样不适合静脉给药。此外，CN103110575A以环糊精作为增溶剂，并加入稳定剂、pH调节剂、抑菌剂及渗透压调节剂，制备得到含美洛昔康浓度为1mg/mL的眼用制剂。US2017157061A1也通过将美洛昔康和稳定剂(包括聚乙烯吡咯烷酮、表面活性剂等)混合制备成纳米粒的方法增加其溶解度。US9345665B2公开了一种至少包含一种表面活性剂和稳定剂美洛昔康纳米粒组合物，以提高美洛昔康的载药量。Woraphatphadung等则通过制备载有美洛昔康的壳聚糖胶束，以改善美洛昔康的溶解度。CN104825396A通过将美洛昔康和研磨基质研磨到具有大于1μm的粒度，从而改善生物活性物质的溶出度特征。

但是，上述方法中使用过多的有机溶剂、表面活性剂、环糊精等组分，在静脉注射中易产生安全性问题，而纳米粒等新剂型新技术制备工艺较为复杂，质量控制风险大，商业化生产具有一定的难度。