[发明专利]一种用于吸入的干粉组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种用于吸入的干粉组合物及其制备方法，该干粉组合物含有长效胆碱能受体阻断剂、长效β受体激动剂、稳定剂和药用载体，其中，所述稳定剂中的一部分与所述长效β受体激动剂形成包覆物，该部分稳定剂的用量为使得所述长效β受体激动剂完全被包裹的用量。本发明的干粉组合物具有良好的化学稳定性，并可通过干粉吸入装置靶向肺部给药。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种用于吸入的干粉组合物及其制备方法。

背景技术

长效胆碱能受体阻断剂和长效β受体激动剂均是常见的用于治疗慢性阻塞性肺疾病的药物。长效胆碱能受体阻断剂可以与乙酰胆碱受体和β受体结合，从而抑制胆碱递质所介导的支气管紧张性，还能阻断迷走神经所介导的支气管收缩反射。长效β受体激动剂可以与β受体结合，升高环磷腺苷(cAMP)水平，使气管平滑肌舒张，还可能减少肥大细胞介质的释放，抑制嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的应答，增加黏膜纤毛输送。两者联用可缓解慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸困难症状，药效强于单独给药。两者制成干粉吸入剂后药物可经给药器雾化后沉积在肺部吸收，药物靶向性进一步增强，毒副作用明显降低，起效速度也明显变快，经临床试验验证有着很好的安全性和耐受性。

长效胆碱能受体阻断剂属于托烷类药物，多数是莨菪烷等衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯形成的生物碱，其分子结构因含有酯键易于水解较不稳定。长效β受体激动剂(拟肾上腺素药物)分子结构中具有苯乙胺的基本结构，且苯环上有酚羟基，对碱敏感，在空气中遇到光或热易氧化。药物干粉吸入剂属于固体制剂，粉体颗粒(包含有效成分及其他辅料)、颗粒表面的水分、颗粒间隙的空气构成了固、液、气三相共存的体系。由于干粉吸入剂靶向性较强，两种药物活性成分用量通常较低，其在处方中的占比通常在0.05～5.0％，甚至要低于主要辅料(如乳糖)中的水分或者是杂质的含量。为了使干粉吸入剂有效成分能够抵达肺部，往往会先对有效成分做微粉化处理，其粒径通常小于5μm，不仅大大提升了粉体的比表面积，也使其更易与颗粒较大的填充剂表面吸附的水分及杂质接触从而发生反应。复方干粉吸入剂的两种有效成分之间也有潜在的相容性风险。这些因素使得长效胆碱能受体阻断剂和长效β受体激动剂与适当的填充剂和添加剂混合形成复方制剂后，化学稳定性较差，在放置过程中有效成分易发生降解，影响药物的安全性和有效性。

CN105125542专利中公开了噻托溴铵和福莫特罗的药用组合物可治疗呼吸道和肺部炎症性疾病，其中涉及到噻托溴铵和福莫特罗的粉雾剂剂型，但粉雾剂处方仅包括噻托溴铵、福莫特罗和乳糖，且制备工艺采用共混合形式，制备出的产品稳定性较低，放置一段时间产品的杂质含量提高，产品货架期降低。

受限于药物递送时对雾化的要求，原辅料难以采用包衣或是形成稳定的包合物的方法。另一方面从吸入给药的安全性考虑，干粉吸入制剂中无法加入常见的稳定剂、抗氧剂等，且由于水分过低易产生静电或是引起包装系统(如胶囊或塑料材料)的性质改变，干燥剂的使用也常常受到一定的限制。因此吸入制剂中非常需要开发出提升产品化学稳定性的手段。

发明内容

为了克服现有技术中存在的产品稳定性问题，本发明提供一种用于吸入的干粉组合物及其制备方法，所制备的干粉组合物具有良好的化学稳定性，并可通过干粉吸入装置靶向肺部给药。

本发明采用如下技术方案来解决。

一方面，本发明提供一种用于吸入的干粉组合物，该干粉组合物含有长效胆碱能受体阻断剂、长效β受体激动剂、稳定剂和药用载体，其中，所述稳定剂中的一部分与所述长效β受体激动剂形成包覆物，该部分稳定剂的用量为使得所述长效β受体激动剂完全被包裹的用量。

优选地，所述长效胆碱能受体阻断剂选自噻托铵、格隆铵、阿地铵、乌美铵可药用的溴化物、氯化物、碘化物或其一水合物形式，优选为噻托溴铵或其一水合物。

优选地，所述长效胆碱能受体阻断剂的D₅₀小于5μm。