[发明专利]稳定的抗体组合物及其生产方法

说明书

本发明提供了药品，所述药品包括密封容器，所述密封容器含有诸如抗原结合蛋白的稳定的液体重组蛋白、组合物和包含少于5％的氧气的顶部空间气体；以及生产所述药品的方法。因此，本发明提供了用于在密封容器中控制药品的顶部空间中的氧气水平的方法，所述密封容器含有稳定的液体重组蛋白组合物和包含少于21％的氧气的顶部空间气体。

技术领域

本发明涉及液体抗体组合物以及通过最小化和/或控制容器顶部空间中的氧化气体的水平来生产此类组合物的方法，所述容器在施用前填充和储存有所述组合物。

技术背景

正在继续开发包括单特异性和双特异性抗体在内的抗体治疗剂用于治疗多种疾病和疾患，包括癌症和自身免疫性疾病的治疗。随着针对特定靶标的抗体分子生产的改进，抗体效力也得到了提高。无论是以高浓度储存以用于小体积施用还是以较低浓度储存以用于高效治疗，当存在于填充和储存在药品容器诸如小瓶并通过注射器施用的液体制剂中时，抗体分子都容易被氧化。人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)强调了保持稳定的组成以最大程度地减少由于氧化或其它降解过程引起的生物活性剂损失的重要性。根据ICH规范(Q6A和Q6B)，如果药物物质如通过适当的分析方法所证明的，在特定制剂中以及在新药申请中提出的特定储存条件下不降解，则可在监管机构批准后减少或消除降解产物测试。

现有技术中已经讨论了氮气或惰性气体(例如，氩气)用于替代药品容器的顶部空间中的“空气”。EP1174148讨论了浓度为2mg/ml的Fab片段组合物的制备，其中在实验室规模的冻干室中通过反复循环用氮气吹扫每个小瓶的气体顶部空间(即，不适合于良好生产规范(GMP)标准)。EP1174148既未提及氮气吹扫后的顶部空间气体的氧气浓度，也未提供将顶部空间中的氧气含量控制在预定目标水平的指导，但在高分子量(HMW)杂质存在的情况下，在加速稳定性储存条件下(例如，40℃持续1个月)观察到显著的百分比增加。在几个实例中，在40℃下放置1个月后，HMW物质的增加超过300％(表1)，而在40℃下储存三个月产生超过14倍的HMW物质的增加(表4)。类似地，US 2016/0129028讨论了氮覆盖方法用于保持多糖稳定性，US 2012/0183531讨论了使用氮气或惰性气体减少或替代蛋白质药品的顶部空间中的氧气，以防止或抑制由于组氨酸缓冲剂的氧化而导致的黄色形成。制药工业中需要减少由于氧化而引起的药品降解的发生率或影响的可靠方法。

发明内容

在第一方面，本发明提供了药品，所述药品包括密封容器，所述密封容器含有在液体制剂中的重组蛋白(例如，抗原结合蛋白或抗体)和包含气体的顶部空间，其中所述气体包含少于5体积％的氧气，并且重组蛋白在45℃储存时可稳定至少28天的时期。在此上下文中，稳定至少28天是指在此期间高分子量物质的百分比增加不超过2％。

在一些情况下，气体包含不超过2体积％的氧气，不超过1体积％的氧气，少于1体积％的氧气或不超过0.1体积％的氧气。

在某些实施方案中，药品的液体制剂含有浓度为约2mg/ml至200mg/ml的重组蛋白(例如，抗原结合蛋白)。在一些实施方案中，药品的液体制剂含有浓度为约150-200mg/ml的重组蛋白(例如，抗原结合蛋白)。在一些实施方案中，药品的液体制剂含有浓度低于10mg/ml、低于5mg/ml或低于2mg/ml的重组蛋白(例如，抗原结合蛋白)。

在一些实施方案中，药品含有重组蛋白，该重组蛋白在45℃下储存时稳定至少三个月，其中稳定至少三个月是指在此期间高分子量物质的百分比增加不超过10％。在一些情况下，重组蛋白的稳定性是指在此期间高分子量物质的百分比增加不超过5％，或者在此期间高分子量物质的百分比增加少于1％。