[发明专利]药物组合物

说明书

本发明涉及二甲双胍、阿托伐他汀和缬沙坦或其药学上可接受的盐的固体口服固定剂量组合物、其制备方法和该组合物在治疗某些疾病中的用途。

本发明涉及包含二甲双胍、阿托伐他汀和缬沙坦；或其相应的药学上可接 受的盐的固体口服固定剂量组合物及其制备方法。该固体口服组合物可用于治 疗需要治疗2型糖尿病或糖尿病前期(pre-diabetes)的患者。

2型糖尿病是一种日益流行的疾病，其频繁导致心血管并发症。糖尿病可能 与心血管疾病并存。具有糖尿病的患者的心血管健康状况的下降可能与医疗费 用的增加有关，并可能导致死亡。期望拥有一种可用于治疗或缓解与2型糖尿 病相关的高血糖症并且减轻或治疗相关的合并症如高脂血症和/或高血压的单一 口服治疗产品。文献表明，早期对血糖、血压和血液胆固醇的严格控制降低了 糖尿病主要临床结局、包括死亡的风险。参见Chan,J.C.N.,Lancet Diabetes Endocrinol.2014；2:969–79。

期望包含二甲双胍、阿托伐他汀和缬沙坦的三成分片剂，然而，固定剂量 组合带来了一些制备和开发上的挑战。在制备、存储、分配和/或使用过程中， 所述成分的一种或多种可能存在相互反应的倾向。特别地，三成分固定剂量片 剂应不压碎或分裂片剂而由患者吞咽，因为各成分之间的过早接触可能会产生 不期望的杂质和不期望的物理形式变化，从而影响药物产品的溶出特性。包含 两种用于治疗2型糖尿病的药物活性成分的药物制剂是已知的。这样的制剂是 可商购的。例如Invokamet XR^TM包含坎格列净(canagliflozin)和盐酸二甲双胍 XR，Kombiglyze XR^TM包含沙格列汀(saxaglitpin)和盐酸二甲双胍XR。还存在 另外的用于治疗2型糖尿病的已知两种成分固定剂量组合物，各自具有二甲双 胍和SGLT2抑制剂或DPP4抑制剂的任一种。

仍然需要通过全面管理血糖、脂质和血压来治疗2型糖尿病的单一产品。 固定剂量组合提供了以下优点：方便患者使用，以及按照规定的适当剂量和间 隔服用药物的依从性改善(参见例如Pan等人,J.Gen.Intern.Med.23(5):611-4, 2008)。特别地，需要一种单一组合产品，该组合产品足够小，以使得成年人可 以容易地吞咽，而又能保持稳定，同时保留在相应的商购单一疗法产品中所见 的活性成分的溶出特性。

本发明的组合物提供了一种治疗，其可以改善有需要患者的血糖控制，并 且进一步在有需要的患者中同时治疗可能与血糖升高有关或由其引起的高脂血

本发明是包含三种固定剂量的药物活性成分二甲双胍、阿托伐他汀和缬沙 坦或其药学上可接受的盐的单一产品口服组合物，其中该组合物包括：包含二 甲双胍层和缬沙坦层的双层部分；和立即释放阿托伐他汀包衣。本发明提供了 稳定且具有期望的溶出特性的固定剂量组合物。

特别地，本发明是固体口服固定剂量组合物，其包含：

双层部分，其包含：

a.延长释放层，包含二甲双胍或其药学上可接受的盐；和一种或多种赋形剂； 和

b.立即释放(immediate release)层，包含缬沙坦或其药学上可接受的盐和一种或多种赋形剂；

并且进一步包含立即释放包衣层，其包含阿托伐他汀或其药学上可接受的盐； 和一种或多种赋形剂。

在一个可选实施方案中，本发明提供了固体口服固定剂量组合物，其包含：

a.延长释放层，包含盐酸二甲双胍XR或盐酸二甲双胍；和一种或多种赋形剂；

b.立即释放层，包含缬沙坦和一种或多种赋形剂；

c.立即释放包衣层，包含阿托伐他汀或其药学上可接受的盐；和一种或多种赋 形剂。

在一个实施方案中，二甲双胍或其药学上可接受的盐为盐酸二甲双胍。