[发明专利]制备取代的4-氨基茚满衍生物的方法

说明书

本发明涉及制备通式(I)的取代的4‑氨基茚满衍生物的方法，其通过使式(II)的化合物在HF中重排来进行，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵具有说明书中指定的含义。

本发明涉及通过使式(II)的化合物在无水HF中重排来制备取代的氨基茚满衍生物的方法。

4-氨基茚满及其衍生物是制备生物活性化合物的重要中间体，所述生物活性化合物可专门用于防治作物保护中的有害微生物。

例如，已知各种吡唑茚满基羧酰胺具有杀真菌活性(例如WO 1992/12970、WO2012/065947、J.Org.Chem.1995，60，1626和WO 2012/084812)。

还已知各种吡啶茚满基羧酰胺具有杀真菌活性(例如EP-A 0256503、JP-A1117864、J.Pesticide Sci.1993，18，245)。

另外，已知某些苯甲酰基茚满基酰胺具有杀真菌活性(WO 2010/109301)。

在文献中已经记载了4-氨基茚满衍生物的化学合成，但是仅允许制备具有非常有限的取代方式的4-氨基茚满(WO 2010/109301、WO 2014/103811、EP 0654464、US5521317)。例如，WO 2010/109301和WO 2014/103811中记载的方法仅允许通过与丙酮缩合并利用EP0654464和US 5521317中记载的重排反应由苯胺合成1，1，3-三甲基-4-氨基茚满衍生物。

制备4-氨基茚满衍生物的另一可能的方法记载在WO 2013/167545和WO 2013/167549中。该合成基于Buchwald-Hartwig胺化反应，从而可以得到取代的4-氨基茚满的一般合成路线。该方法的缺点在于，首先是使用过渡金属催化剂，成本高；其次是对应的卤素取代的茚满前体的合成是有问题的。此外，氨基官能团不能直接由游离NH₃引入，而是需要使用成本高的受保护的氨衍生物。

EP 0654464公开了一种制备4-氨基-1，1，3-三甲基茚满的方法，其中将1-(2-乙酰氧基丙酰基)-1，1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(即1-氧代-1-(2，2，4-三甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-2-基乙酸酯)在45分钟内于25-60℃下添加至98％H₂SO₄中(放热)。在60℃下再搅拌30分钟后，小心地逐滴加入含乙酸的水，并将混合物在100℃下加热3小时。加入汽油(60/80b.p.)，并用35％氨水将混合物碱化至pH 9。分离有机层，干燥(MgSO₄)和溶剂闪蒸，得到所需产物4-氨基-1，1，3-三甲基茚满，产率为69％(EP 0654464，实施例1.B(iii))。鉴于得到的产率，需要对该现有技术中4-氨基-1，1，3-三甲基茚满的制备方法进行改进。此外，EP 0654464的方法产生大量的液体废料，即硫酸铵水溶液：在该方法中使用的H₂SO₄需要用氨中和(如上所述：35％的氨水)以分离出所需的氨基茚满衍生物，因为氨基茚满衍生物很容易与H₂SO₄形成水溶性盐。这种废料的产生是不利的，因为它不环保。

Cliffe等人(J.Chem.Soc.(C)，1966，514-517：“The Acid-catalyzedRearrangement of Tetrahydroquinoline Derivatives”)公开了一种通过在H₂SO₄或HNO₃-H₂SO₄或多磷酸中使喹啉化合物或相关化合物重排来制备取代的氨基茚满衍生物的方法，其中反应在100℃下进行1小时。该方法对环境不友好，因为为了从H₂SO₄中分离出产物，H₂SO₄应当大概被完全中和，从而产生大量的如上所述的液体废料。