[发明专利]大麻二酚酸酯类组合物及其用途

说明书

本申请涉及大麻二酚酸酯类、包含它们的组合物及其在各种不同疾病、病症和症状的治疗中的用途。

背景技术

大麻二酚酸(CBDA)是大麻(Cannabis sativa)的主要组成成分。它于1955年首次被分离(和1955)，并且它的结构于1965年通过它的甲基酯的物理性质的分析得以阐明(Mechoulam和Gaoni，1965)。随后报道了它从大麻二酚的合成(Mechoulam和Ben-Zvi，1969)。

当仍在植物中时大麻二酚酸(CBDA)就逐渐脱羧成大麻二酚(Mechoulam，1973)，这一过程被热加速。尽管大麻二酚一直是许多出版物的主题，并且其生物学/治疗性质现在已被充分确定(Mechoulam等，2002；Zhornitsky&Potvin,2012；Cascio和Pertwee，2014)，但我们对大麻二酚酸的药理学的了解仍非常有限。

已发表的关于这种植物大麻素的有限量的信息表明它可能具有广泛的各种不同作用和效应。相应地，已显示它抑制乳腺癌细胞迁移(Takeda等，2017)并引起环加氧酶-2(COX-2)的下调(Takeda等，2014)。最近的证据表明CBDA(在低至1μg·kg^-1的剂量下i.p.)可以诱导强力的5-HT_1A受体介导的抗恶心效应，正如它通过增强5-HT_1A受体激活在臭鼬(Suncus murinus)中预防呕吐和在大鼠中预防急性恶心诱导的条件性张口行为这两种明显的能力所指示的(Grill&Norgren，1978)(Bolognini等，2013；Rock等，2013；2015b)。除了减轻急性恶心之外，CBDA还具有减轻预期性(条件性)恶心的潜力，所述预期性(条件性)恶心是化疗患者在返回他们接受引起恶心的治疗的诊所时所经历的效应(Rock等，2014；2015a；2016)。一旦预期性恶心在这些患者中发生，目前尚无有效的选择性治疗方法。因此，值得注意的是Rock等人(2014；2015a；2016)已证实CBDA也通过5-HT_1A依赖性作用机制减轻情境引发的条件性张口(预期性恶心的一种模型)。最后，类似于CBD，也已显示CBDA在低至0.1μg·kg^-1的i.p剂量下在高度紧张条件下产生抗焦虑样效果(Rock等，2017)。

然而，CBDA是高度不稳定的，特别是在受热时。因此，对发现具有更高稳定性的CBDA类似物存在着不断增长的需求。本申请的发明人令人吃惊地发现，CBDA的酯衍生物既提供了所寻求的稳定性，又提供了与CBDA相比相近或更加有效的生物学特性。

发明内容

因此，本发明提供了一种具有通式(I)的化合物：

其中，R₁选自-C(＝O)OR₃、-OC(＝O)R₄；R₂选自直链或支链C₁-C₁₅烷基、直链或支链C₂-C₁₅烯基和直链或支链C₂-C₁₅炔基，其各自独立地任选被选自羟基(-OH)、卤素、胺和酰胺的至少一个取代基或其任何组合取代；R₃和R₄各自独立地选自直链或支链C₁-C₁₅烷基、直链或支链C₂-C₁₅烯基、直链或支链C₂-C₁₅炔基(所述烷基、烯基或炔基各自任选地被选自羟基(-OH)、卤素、胺和酰胺的至少一个取代基或其任何组合取代)、卤素、胺和酰胺。

本发明还提供了一种具有通式(II)的化合物：