[发明专利]速效胰岛素组合物

说明书

本发明是胰岛素或胰岛素类似物的组合物，其具有比快速起效胰岛素类似物产品的市售制剂更快的药代动力学作用。

本发明是用于肠胃外注射以抵消进餐和餐后血糖波动的药物胰岛素组合物。所述组合物包含胰岛素和多磷酸盐化合物，并且与现有的市售胰岛素组合物相比，具有更快的从注射部位的胰岛素吸收。当需要胰岛素时，例如当食用食物时，所述组合物可用于快速提供胰岛素活性。

糖尿病是一种慢性病症，其特征在于由于胰岛素分泌、胰岛素作用或者两者的缺陷而导致的高血糖。1型糖尿病的特征在于极少或没有胰岛素分泌能力，并且患有1型糖尿病的患者需要胰岛素来生存。在2型糖尿病中，胰岛素分泌受损和胰岛素抵抗的组合作用导致血糖水平升高。在至少三分之一的2型糖尿病患者中，疾病进展至绝对需要胰岛素疗法。

胰岛素的时间-作用概况对于控制餐后血糖水平是重要的。在健康个体中，胰腺响应于吸收的食物而分泌大量胰岛素，这导致血液胰岛素水平在几分钟内升高。在患有1型糖尿病的个体和患有2型糖尿病的某些个体中，必须施用胰岛素。但是，施用的胰岛素比内源分泌的胰岛素更慢地进入血液，并且缓慢的起效可能导致在餐后早期的高血糖。作用持续时间过长会导致两餐之间胰岛素过多，这导致晚期餐后低血糖和/或体重增加。

此前曾努力加快胰岛素产品的时间作用。在1990年代和2000年代早期，“速效”胰岛素类似物变得可用。即使使用所谓的“速效”胰岛素类似物，如赖脯胰岛素(HUMALOG®)、门冬胰岛素(NOVOLOG®)和赖谷胰岛素(APIDRA®)，也是直到注射后50-90分钟才达到最大循环胰岛素浓度注射。这没有快到足以匹配碳水化合物吸收概况。

最近已经进行了研究，以尝试开发具有比上述那些更快速的时间作用概况的产品。例如，US2014/0378383公开了胰岛素组合物，其包含由糖骨架组成的取代的阴离子化合物和聚阴离子化合物的组合，所述糖骨架由1至8个具有部分取代的羧基官能团的己糖糖单元形成，并且声称这样的组合使得可能加快胰岛素进入血液。类似地，US2015/0231160公开了包含寡糖和聚阴离子化合物的组合的胰岛素组合物，并声称这个组合允许显著减少速效胰岛素类似物的制剂开始作用的时间。这些公开内容各自描述了一系列聚阴离子化合物，包括多磷酸(例如三磷酸)，但没有描述包含三磷酸但不包含取代的阴离子化合物(如US2014/0378373中使用该术语)或寡糖(如US2015/0231160中所述)的组合物，并且没有提供关于包含三磷酸或任何其他多磷酸的组合物的药代动力学或药效动力学的数据。US2014357554和US2015273022描述了据称具有快速起效的胰岛素作用的组合物，其包含EDTA、柠檬酸盐和含镁化合物，其中一个实例是焦磷酸镁。据称所述镁化合物使注射部位的刺激最小化，“但不改变皮下吸收的速率”，并且没有描述含有焦磷酸镁的组合物的数据。

仍需要旨在用餐时间使用的胰岛素组合物，与现有的市售胰岛素产品相比，所述胰岛素组合物从注射部位的胰岛素吸收更快且起效更快。

本发明尝试通过提供药学上可接受的胰岛素制剂来满足这些需求，与现有的市售胰岛素产品相比，所述胰岛素制剂具有更快的胰岛素至血液中的吸收和更快速的起效。

根据本发明的第一方面，提供了包含胰岛素和多磷酸盐化合物的药物组合物，所述多磷酸盐化合物选自焦磷酸盐、三偏磷酸盐、三磷酸盐和四磷酸盐，条件是所述组合物不包含糖多聚体或EDTA。

在某些实施方案中，多磷酸盐的浓度为约5至约50 mM。在某些实施方案中，多磷酸盐的浓度为约10至约30 mM。在某些实施方案中，多磷酸盐的浓度为约20至约25 mM。在某些实施方案中，多磷酸盐的浓度选自5、10、15、20、25或30mM。

在某些实施方案中，组合物还包含锌。在某些实施方案中，锌浓度为约0.2至约5mM。

在某些实施方案中，组合物还包含张度剂。在某些实施方案中，张度剂是甘油。

在某些实施方案中，组合物还包含一种或多种防腐剂。在某些实施方案中，一种或多种防腐剂选自苯酚、间甲酚和苯甲醇。